Гипогликемическое пероральное средство «Дапаглифлозин» снижает риск осложнений сердечной патологии на фоне диабета 2 типа

Сахарный диабет 2 типа — заболевание, которое требует соблюдения диеты и оптимизации ежедневных физических нагрузок. Однако даже соблюдая эти требования, взять под контроль уровень сахара в крови получается далеко не у всех, и приходится принимать один или несколько сахароснижающих препаратов.

В 2019 году Американская и Европейская диабетические ассоциации рекомендовали назначать препарат Форсига (дапаглифлозин) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами диабетикам с патологией 2 типа, у которых есть проблемы с сердечно-сосудистой системой и почками.

Гипогликемическое пероральное средство «Дапаглифлозин» снижает риск осложнений сердечной патологии на фоне диабета 2 типаПравообладатель Forxiga™ — AstraZeneca UK Limited

Рекомендация основывается на данных обширных длительных рендомических исследований, которые показали приостановку развития нефропатии, синдрома «диабетической стопы» и снижение риска сердечно-сосудистой смертности.

Механизм действия и положительные эффекты

Действующее вещество лекарства Forxiga — дапаглифлозин, относится к классу ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, который является главным переносчиком сахара и принимает активное участие в его обратном всасывании в канальцах почек (на фото внизу). Поэтому его угнетение Форсигой способствует выведению из организма избыточного сахара с мочой.

Гипогликемическое пероральное средство «Дапаглифлозин» снижает риск осложнений сердечной патологии на фоне диабета 2 типаForxiga частично блокирует обратное всасывание (реабсорбцию) сахара в почечных канальцах

Перечислим положительные эффекты, которые можно ожидать от регулярного приема дапаглифлозина:

  • понижение уровня сахара в крови натощак и после еды;
  • снижение концентрации HbA1c (гликированного гемоглобина);
  • восстановления функции бета-клеток поджелудочной железы и быстрое (спустя 2 недели) увеличение чувствительности скелетной мускулатуры к инсулину;
  • устойчивое падение верхнего (на 13,0–14,4 мм рт.ст.) и нижнего (на 8,0–11,2 мм рт.ст.) артериального давления через 24 недели от момента начала терапии, при этом частота сердечных сокращений не увеличивается;
  • плавное снижение массы тела в течение 2-х лет на 5 кг, причем доля потери висцерального жира составила почти 3 кг, а подкожного жира: около 2 кг;
  • торможение прогресса микрососудистых осложнений (трофические язвы на ногах, диабетическая ретинопатия).

Длительный (более 4-х лет) ежедневный прием дапаглифлозина не повлиял отрицательно работу почек, а именно на показатели микроальбуминурии и скорость клубочковой фильтрации.

Внимание! На положительные результаты терапией дапаглифлозином могут рассчитывать только те диабетики, которые придерживаются диеты с ограничением углеводов, жиров и калорийности, занимаются ЛФК, бросили курить и регулярно принимают, при необходимости, антитромбоцитарные препараты.

Стоит также уточнить, что в течение 4-х летнего наблюдения, среди диабетиков, принимающих «обычные» сахароснижающие препараты, от инфаркта, ишемического инсульта и внезапной остановки сердца умерло 6 % пациентов, а в группе получавших терапию дапаглифлозином (Forxiga) этот показатель составил 3,4 %. Случаи госпитализации диабетиков с хронической сердечной недостаточностью также сократились почти в 2 раза.

Противопоказания, побочные эффекты

Сахароснижающий препарат Forxiga запрещен к приему при наличии:

  • непереносимости действующего вещества и вспомогательных компонентов в таблетках, лактазной недостаточности;
  • диабетического кетоацидоза;
  • почечной недостаточности с показателями СКФ

Влияние применения дапаглифлозина на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: результаты рандомизированного исследования DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events — Thrombolysis in Myocardial Infarction 58)

  • ИМ — инфаркт миокарда
  • НГК — натрий-глюкозный котранспортер
  • СД — сахарный диабет
  • СН — сердечная недостаточность
  • ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
  • ССЗОА — сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом
  • ТОССЗ — тяжелые осложнения сердечно-сосудистых заболеваний
  • ФР — факторы риска
  • ХБП — хроническая болезнь почек

Предпосылки к проведению исследования

Дапаглифлозин представляет собой селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (НГК) 2-го типа, который блокирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек и способствует глюкозурии [1—3].

Ранее были получены данные о благоприятном влиянии применения ингибиторов НГК 2-го типа на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая снижение риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН), преимущественно у больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и установленным диагнозом ССЗ [4—6].

Кроме того, в ходе выполнения таких исследований были получены данные о замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) за счет применения ингибиторов НГК 2-го типа [4, 5, 7—9].

  1. Оценить влияние приема дапаглифлозина на частоту развития осложнений ССЗ и ХБП у широкого круга больных с СД 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом (ССЗОА), или риска развития таких заболеваний.
  2. Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы; медиана продолжительности наблюдения 4,2 года.
  3. В исследование включали больных с СД 2-го типа в возрасте 40 лет, характеристики которых соответствовали следующим критериям:
  4. — уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5% и более, но менее 12%;
  5. — клиренс креатинина 60 мл/мин и более;
  6. — несколько факторов риска (ФР) развития ССЗОА или установленный диагноз ССЗОА, сосудисто-мозговое заболевание (клинически явная ишемическая болезнь сердца, сосудисто-мозговое заболевание ишемической природы или заболевание периферических артерий);
  7. — при наличии только ФР развития ССЗОА возраст мужчин и женщин должен был быть не моложе 55 и 60 лет соответственно, если у них было не менее 1 известного ФР, включая артериальную гипертонию, дислипидемию (холестерин липопротеинов низкой плотности более 3,36 ммоль/л или применение гиполипидемической терапии) и использование табака.
  8. Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики участников исследование Примечание. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или * — медиана (минимальное значение — максимальное значение), если не указано другое. СД — сахарный диабет; АД — артериальная гипертония; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ППТ — площадь поверхности тела; ССЗОА — сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом; КБС — коронарная болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий; СМЗ — сосудисто-мозговые заболевания; ДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Во время вводного периода все участники принимали плацебо с использованием простого слепого метода и у них выполняли анализы крови и мочи.

После завершения такого периода участников, характеристики которых продолжали соответствовать критериям включения и исключения, в соотношении 1:1 рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределяли в группу приема дапаглифлозина по 10 мг 1 раз в сутки и группу плацебо.

Другие гипогликемические препараты (кроме применяемых без использования слепого метода ингибировов НГК 2-го типа, пиоглитазона или розиглитазона) применяли по усмотрению лечащего врача.

Участники должны были посещать исследовательский центр каждые 6 мес до завершения исследования и получения результатов лабораторной и клинической оценки безопасности и степени соблюдения предписанного режима терапии. Кроме того, в период между посещениями исследовательского центра с участниками каждые 3 мес связывались по телефону.

Критерии оценки/Клинические исходы

  • Основной комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний — ТОССЗ (смерть от осложнений ССЗ, инфаркт миокарда — ИМ или ишемический инсульт).
  • Основные комбинированные показатели эффективности:
  • — частота развития ТОССЗ (смерть от осложнений ССЗ, ИМ или ишемический инсульт);
  • — смертность от осложнений ССЗ и частота госпитализаций по поводу СН.
  • Дополнительные показатели эффективности:
  • — комбинированный показатель частоты развития ХБП (снижение на 40% и более расчетной скорости клубочковой фильтрации до менее 60 мл/мин на 1,73 м2, впервые развившаяся терминальная стадия почечной недостаточности или смерть от ХБП или ССЗ);
  • — общая смертность.

Методы статистического анализа

Безопасность оценивали с помощью анализа, выполняемого для проверки гипотезы о том, что прием дапаглифлозина не менее безопасен, чем прием плацебо, по влиянию на риск развития ТОССЗ.

В соответствии с рекомендациями Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов результаты такого анализа должны свидетельствовать о том, что верхняя граница 95% ДИ отношения риска развития ТОССЗ для двустороннего критерия составляет 1,3 при одностороннем уровне α=0,023 (после учета результатов 2 промежуточных анализов). В случае подтверждения гипотезы о не меньшей безопасности применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо предполагали оценивать 2 показателя эффективности: частоту развития ТОССЗ и комбинированный показатель частоты развития таких исходов, как смерть от осложнений ССЗ и госпитализация по поводу С.Н. Оценка этих показателей должна была быть параллельной при двустороннем уровне α=0,023 для каждого из них. В случае статистически значимого снижения любого из этих показателей уровень α мог быть изменен для проверки других показателей эффективности при уровне α=0,046 для двустороннего критерия. В случае статистически значимой эффективности по обоим показателям с использованием иерархического подхода анализировали дополнительные показатели при уровне α=0,046 для обоих показателей.

В соответствии с оригинальным протоколом исследования для развития не менее 1390 неблагоприятных клинических исходов в исследование требовалось включить примерно 17 150 участников при продолжительности наблюдения не менее 3 лет.

Такое число участников обеспечивало 85% статистическую мощность исследования для выявления снижения на 15% частоты развития ТОССЗ в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо при уровне α=0,046 для двустороннего критерия, а также статистическую мощность более 99% для подтверждения гипотезы о не менее высокой безопасности применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо, которую оценивали по влиянию на риск развития ТОССЗ.

В анализ основных показателей безопасности и эффективности включали данные о 17 160 участников, которые были рандомизированы. Из анализа были исключены данные 30 участников, включенных в исследование в одном центре.

Читайте также:  Можно ли заниматься спортом при ВСД

Причиной исключения этих данных были существенные нарушения принципов Качественной клинической практики в указанном центре в ходе выполнения другого исследования, что было основанием для сомнений в достоверности полученных данных.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех участников исследования применялось назначенное лечение, с использованием данных о подтвержденных клинических исходах.

Для основных показателей предоставляли отношения рисков и 95% ДИ с указанием значений p, которые были получены в ходе выполнения анализа продолжительности периода до развития неблагоприятных клинических исходов. Такой анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, в который включали данные обо всех участниках.

Все виды анализа выполняли с использованием стратификации в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование ССЗОА (установленный диагноз ССЗОА или несколько факторов риска развития ССЗОА) и гематурии.

После выполнения анализа безопасности (частота развития ТОССЗ) оценивали другие показатели безопасности, в которые были включены данные об участниках, у которых оценивали безопасность (все участники, которые приняли хотя бы одну дозу дапаглифлозина или плацебо). Для показателей безопасности указывали значение p, рассчитанное без учета множественных сравнений.

В целом 25698 участников были включены во вводную фазу исследования с применением плацебо.

После завершения такого периода выполнялась рандомизация, и 17 160 участников были включены в основную часть исследования с использованием двойного слепого метода (у 10 186 участников при включении не было диагностированных ССЗОА). В группу дапаглифлозина и группу плацебо были включены 8582 и 8578 участников соответственно.

Данные, полученные в ходе выполнения анализа основного показателя безопасности, свидетельствовали о том, что применение дапаглифлозина удовлетворяет заранее принятым требованиям к результатам анализа для проверки гипотезы о не менее высокой безопасности приема дапаглифлозина по сравнению с плацебо, которую оценивали по риску развития ТОССЗ (верхняя граница 95% ДИ отношения риска должна была быть менее 1,3 при p

ФОРСИГА

Клинико-фармакологическая группа

Пероральный гипогликемический препарат — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа

Действующее вещество

— дапаглифлозин (dapagliflozin)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «5» на одной стороне и «1427» на другой стороне.

1 таб.
дапаглифлозина пропандиола моногидрат 6.15 мг,
 что соответствует содержанию дапаглифлозина 5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 85.725 мг, лактоза безводная — 25 мг, кросповидон — 5 мг, кремния диоксид — 1.875 мг, магния стеарат — 1.25 мг.

Состав оболочки: Опадрай II желтый — 5 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный — 2 мг, титана диоксид — 1.177 мг, макрогол 3350 — 1.01 мг, тальк — 0.74 мг, краситель железа оксид желтый — 0.073 мг).

10 шт. — блистеры перфорированные из алюминиевой фольги (3) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, ромбовидные, двояковыпуклые, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» на другой стороне.

1 таб.
дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12.3 мг,
 что соответствует содержанию дапаглифлозина 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 171.45 мг, лактоза безводная — 50 мг, кросповидон — 10 мг, кремния диоксид — 3.75 мг, магния стеарат — 2.5 мг.

Состав оболочки: Опадрай II желтый — 10 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный — 4 мг, титана диоксид — 2.35 мг, макрогол 3350 — 2.02 мг, тальк — 1.48 мг, краситель железа оксид желтый — 0.15 мг).

10 шт. — блистеры перфорированные из алюминиевой фольги (3) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Дапаглифлозин — мощный (константа ингибирования (Кi) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу.

Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что, как полагают, усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление.

Вторичные эффекты ингибирования SGLT2 при применении дапаглифлозина также включают умеренное снижение АД, снижение массы тела и повышение гематокрита.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом.

Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ.

Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию.

Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы.

При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут).

У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи.

Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут.

Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

СД2

Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического АД (САД) на 3.7 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 1.8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением САД и ДАД на 0.5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению САД на 28 неделе терапии (на 4.3 мм рт.ст.) по сравнению со снижением САД при терапии дапаглифлозином (на 1.8 мм рт.ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1.2 мм рт.ст.).

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч.

в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3.1% и снижение САД на 4.3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0.

83 [95% доверительный интервал (ДИ) 0.73, 0.95]; р=0.005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.73 [95% ДИ 0.61, 0.88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0.98 [95% ДИ от 0.82 до 1.

17]).

Читайте также:  Использование "Фенибута" при ВСД и отзывы о нем

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.

Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть.

Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную почечную недостаточность и смерть вследствие осложнений со стороны почек.

Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 (95% ДИ 0.72, 0.87)) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1.82 (95% ДИ 1.51, 2.20)) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%) проводили с целью установить, снижает ли препарат Форсига риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Препарат Форсига снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р

Ингибиторы SGLT2 — вторая линия защиты от диабета 2 типа | Университетская клиника

Ингибиторы SGLT2, или флозины (глифлозин), представляют собой антидиабетические препараты последнего поколения, используемые при лечении диабета 2 типа, которые действуют независимо от инсулина.

Ингибиторы SGLT2 (натрий–глюкозный ко–транспортер 2) присутствуют в медицине с 2011 года. Эти препараты подавляют реабсорбцию глюкозы почками, вызывая глюкозурию, то есть выведение глюкозы с мочой, что снижает уровень глюкозы в сыворотке крови.

Как действуют ингибиторы SGLT2

SGLT2, или ко–транспортер натрия–глюкозы 2, обнаруживается в почках и отвечает за один из механизмов реабсорбции глюкозы из первичной мочи, который в физиологических условиях снижает выведение глюкозы с мочой и позволяет поддерживать соответствующую концентрацию глюкозы в крови. Однако у людей с диабетом переносчики SGLT2 могут снижать терапевтический эффект при лечении диабета.

Флозины блокируют действие SGLT2, вызывая вывод большего количества глюкозы с мочой. Механизм действия флозина не зависит от действия инсулина и качества функции бета–клеток поджелудочной железы, что означает, что ингибиторы SGLT2 работают эффективно даже у людей с более низкой чувствительностью тканей к инсулину.

Механизм действия ингибиторов SGLT2

Терапевтическое применение ингибиторов SGLT2

Хотя первое вещество, подавляющее действие SGLT – флозин, было выделено из коры яблони в первой половине 19 века, прошло почти 200 лет до терапевтического применения гипогликемического (понижающего уровень глюкозы в крови) эффекта этой группы веществ. 

Лишь в 2011 году на рынок был выпущен канаглифлозин, первый препарат, ориентированный на блокировку SGLT2 для лечения диабета типа 2. Следующими флозинами были дапаглифлозин и эмпаглифлозин. Сводка наиболее важной информации об этих препаратах представлена  в таблице. 

Препарат Доступные дозы [мг] Время работы [часы]
Канаглифлозин 50 10,6–13,1
100
150
300
Депаглифлозин 5 12,9
10
Эмпаглифлозин 5 12,4
10
12,5
25

Эффективность ингибиторов SGLT2

Имеющиеся данные показывают, что использование ингибиторов SGLT2 снижает концентрацию гликозилированного гемоглобина (HbA 1c) на 0,32–1,17%. Большее снижение HbA 1c наблюдается при более высоких дозах лекарств. 

Более того, терапевтический эффект ингибиторов SGLT2 не зависит от концентрации инсулина и секреторной функции бета–клеток поджелудочной железы, поэтому эти препараты можно использовать для усиления эффекта противодиабетической терапии вместе с инсулином или препаратами, повышающими секрецию и чувствительность тканей к инсулину (метформин, сульфонилмочевины).

После применения ингибиторов SGLT2 у больных наблюдалась потеря веса в среднем на 1,5–3 кг. Снижение веса происходит в результате того, что с мочой выводится больше глюкозы, что приводит к потере 200–300 ккал / день.

Потеря веса после применения ингибиторов SGLT2

Флозины, благодаря своему диуретическому эффекту, снижают артериальное давление, среднее систолическое артериальное давление на 3–5 мм рт. Ст. И диастолическое артериальное давление на 1–2 мм рт.

Однако следует помнить, что эффект потери веса, а также эффект ингибиторов SGLT2 на артериальное давление требует дальнейшего изучения из–за ограниченного количества данных и короткого времени наблюдения в этом отношении.

Побочные эффекты и безопасность ингибиторов SGLT2

  • Глюкоза, выделяемая с мочой, является питательным веществом для бактерий и грибков, поэтому после применения ингибиторов SGLT2 наблюдается больший риск инфекций мочеполовых путей, в основном кандидозного вульвовагинита у женщин. 
  • Имеются также неубедительные данные, свидетельствующие об увеличении заболеваемости раком мочевого пузыря после лечения дапаглифлозином, поэтому его применение у пациентов с наследственным анамнезом этого типа рака не рекомендуется.
  • Другие побочные эффекты флозина включают:

Самый серьезный побочный эффект от приема других лекарств для лечения диабета – это риск гипогликемии (слишком низкого уровня сахара в крови). Однако данные показывают, что риск гипогликемии не связан с действием флозина, а зависит от фоновой терапии, используемой для лечения диабета.

Противопоказания к назначению ингибиторов SGLT2

Ингибиторы SGLT2 не должны использоваться людьми, у которых были диагностированы:

  • гиперчувствительность к любому из активных или вспомогательных веществ;
  • сахарный диабет 1 типа;
  • гестационный диабет;
  • злокачественная опухоль мочевого пузыря;
  • остеопороз.

Флозин нельзя применять кормящим женщинам.

Ингибиторы SGLT2 – это новое поколение антидиабетических препаратов, в которых используется инновационный механизм действия при лечении диабета. 

Поделиться ссылкой:

Клинический фармаколог в помощь эндокринологу: выбор пероральной сахароснижающей терапии

В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму действия, по длительности и т. д.

Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды) является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе и увеличение риска развития гипогликемических состояний.

Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в крови ниже нормы не происходит [1].

Примерами секретогенных сахаро­снижающих лекарственных средств являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные регуляторы глюкозы — меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон, росиглитазон).

Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид), инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только при повышенном уровне гликемии.

При достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [2].

Основные классы пероральных сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия, доказательной базой и стоимостью.

При таком обилии лекарств, в рамках короткого режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать очень нелегко — практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и недостатков (рис. 2–8).

Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA1c на 0,5–0,8%).

Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,5%).

Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,4%).

Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности) (снижение уровня HbA1c на 1–2%).

Читайте также:  Боль в сердце и ангина: в чем причина и что делать

Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки, назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными (снижение уровня HbA1c на 1–2%).

Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами, производ­ными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля (снижение уровня HbA1c на 0,8–1,8%).

Другая разновидность инкретиномиметиков — препараты, влияющие на ДПП4 (рис.

8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,0%).

Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным процессам, происходящим в здоровом человеческом организме.

Под их действием происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3].

Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу, что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых является синтез инсулина.

Физиологичное действие данной группы препаратов поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4 представлен в табл. 3.

Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.

Как видно из представленной таблицы:

  • при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них;
  • больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
  • при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны;
  • все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с диабетическим кетоацидозом;
  • у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма препарата, а также длительности его действия;
  • у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии) коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для проведения комбинированного лечения.

В случае комбинированной сахаро­снижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6].

Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).

Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается — еще в ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — дапаглифлозин, а в марте 2013 г.

Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

В американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные исследования которых продолжаются в настоящее время.

Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации в клубочках.

При увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260–350 мг/мин/1,73 м2, например у пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она начинает выделяться с мочой.

У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10–11 ммоль/л (180–200 мг/дл). Поскольку глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7].

Соответственно, ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.

Мнение экспертов по поводу зарегистрированных ингибиторов SGLT2, ставших альтернативой метформину, в том числе в случае его непереносимости, неоднозначно.

С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые возможности в лечении СД: прежде всего новый, не зависимый от инсулина механизм действия, отсутствие негативного влияния на массу тела и даже небольшое ее снижение, благоприятные фармакокинетические свойства и в целом хорошую переносимость [8].

С другой стороны, механизм действия ингибиторов SGLT2 направлен на клинические проявления СД, а не на его причину [9]. Вследствие угнетения SGLT2 степень глюкозурии зависит от функции почек, а поскольку у больных СД она снижается по мере прогрессирования заболевания, эффективность этих препаратов в отдаленном периоде остается неизвестной.

Кроме того, присутствие глюкозы в моче всегда рассматривалось как нежелательное явление, и многие врачи не готовы назначать лекарственные средства, вызывающие глюкозурию. Последняя является и причиной наиболее распространенных побочных эффектов — инфекций мочевыводящих путей и грибковых поражений гениталий [10].

Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том, что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста, пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания.

Литература

  1. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Inter Med. 1999; 131: 281–303.
  2. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М., 2010. С. 55–62.
  3. Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217–223.
  4. Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2006, 49: 2049–2057.
  5. Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis and decreases apoptosis / Poster № 572 presented at ADA, 2005.
  6. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Комбинированная сахароснижающая терапия и возможность достижения длительной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа // Русский медицинский журнал. 2007, № 17, с. 492–496.
  7. Hardman T. C., Dubrey S. W. Development and Potential Role of Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes // Diabetes Ther. 2011; 2 (3): 133–145.
  8. Experts Express Mixed Thoughts on Canagliflozin Approval. Medscape Medical News. Apr 18, 2013. http://www.medscape.com/viewarticle/782712.
  9. Kim Y., Babu A. R. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 313–327.
  10. Ушкалова Е. А. Новый класс антидиабетических препаратов — ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров // Фарматека. 2013, № 16, с. 33–36.

А. С. Скотников*, 1, кандидат медицинских наук М. Г. Селезнёва**

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва ** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *