Lge-cmr: о новом маркере некроза/фиброза для возрастных пациентов с высоким риском

Сердечно-сосудистый магнитный резонанс с феноменом позднего усиления сигнала гадолинием (LGE-CMR) дает уникальную возможность обнаруживать инфаркт миокарда (ИМ) и неишемический фиброз без воздействия ионизирующего излучения на пациента, четко дифференцируя изменение структуры в зависимости от причины.

Замещение мышцы соединительной тканью является весомым предвестником неблагоприятных результатов у больных с сердечной недостаточностью (СН). Около половины из них страдают формой болезни с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), для которой не существует эффективных методов лечения.

И хотя за последние 30 лет прогноз таких пациентов улучшился, общие результаты лечения остаются неудовлетворительными. lge-cmr: о новом маркере некроза/фиброза для возрастных пациентов с высоким риском

«Эволюция» инфаркта, отображена с помощью LGE

Главной целью исследователей в этом разделе кардиологии остается возможность лечения пациента еще в бессимптомной стадии.

В данной статье мы расскажем о данных анализа связи между результатом LGE и неблагоприятными исходами в популяции пожилых бессимптомных пациентов из исследования AGES-Reykjavik. Первичной целью была совокупность госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смертности от всех причин.

Исследователи сравнивали пациентов с большими (6% в популяции) и малыми (26%) признаками неишимического фиброза на LGE c теми, у кого был и инфаркт (23%).

115 пациентов умерли во время наблюдения, а 77 были госпитализированы с сердечной недостаточностью имея большой риск, несмотря на «бессимптомную популяцию» на старте испытания.

Также обнаружено, что неблагоприятный прогноз у больных с ишемической болезнью сердца хотя бы частично объяснялся традиционными факторами риска. Однако это не имело места среди пациентов с большими неишемическими признаками усиления гадолинием. Такое явление объясняется неоднородной природой патофизиологических процессов, способствующих развитию фиброза миокарда.

Характеристика популяции исследования указывает на высокий средний возраст (77 лет) с большим риском сердечной недостаточности. 83 % этих пациентов имели гипертензию, 35% — сахарный диабет 2-го типа, а у многих был слегка повышенный креатинин.

Те, у кого были признаки неишемического усиления (LGE), были даже более склонны к высокому давлению и имели большую массу левого желудочка и выше креатинин, чем пациенты других подгрупп.

Фракция выброса левого желудочка у таких пациентов сохранялась, в большинстве, на исходном уровне, что позволяет судить о свойственном для них типе сердечной недостаточности.

lge-cmr: о новом маркере некроза/фиброза для возрастных пациентов с высоким риском

Возникает вопрос: в чем ценность анализа, если определение признаков LGE все равно не станет скрининговым? Выгоду могут получить ассимптомные пациенты с высоким риском, у которых проведение данного исследования наряду с определением натрийуретического пептида будет очень информативным. Выше мы предлагаем короткую наглядную схему менеджмента пациента высокого риска.

Петербургский пульмонолог: После ковидной пневмонии необычный «узор» в легких часто принимают за фиброз

Слово фиброз пугает многих, кто пережил ковидную пневмонию. Добавляют тревоги и результаты КТ-исследований с описанием уплотнений и фиброзных изменений в легких. Почему не стоит сразу паниковать, кто в группе риска и что общего между ковидной пневмонией и винтажными украшениями из кожи, узнал «Доктор Питер». 

О фиброзе «Доктор Питер» поговорил с заведующей пульмонологическим отделением №1 Городской многопрофильной больницы №2 Ириной Крошкиной. Стационар в Озерках только на прошлой неделе вернулся к обычному режиму работы, последние 4 месяца здесь принимали пациентов с ковидом.

— Ирина Юрьевна, одни говорят, что после коронавирусной пневмонии легкие полностью не восстанавливают свои функции. Другие, что представления о «рубцевании» или фиброзе после COVID-19 сильно преувеличены. Вам какая точка зрения ближе?

— Вторая. У подавляющего большинства перенесших вирусную пневмонию, вызванную вирусом COVID-19, функция легких восстановится полностью. В группе риска пациенты с тяжелым течением заболевания и находившиеся на искусственной вентиляции легких. Но нужно понимать, что нахождение в «группе риска» не равняется необратимым изменениям в легочной ткани.

— Почему тогда у перенесших ее КТ часто выявляет в легких фиброзные изменения, уплотнения? Это разве не говорит о формировании пневмофиброза?

— Настоящий фиброз после пневмонии формируется не сразу. Должно пройти не меньше трех месяцев. Поэтому о фиброзе после ковидной пневмонии говорить еще рано – пандемия не закончилась. Для анализа реальных последствий пневмонии прошло мало времени и мы только приступаем к накоплению данных для их дальнейшего анализа.

Достоверные выводы можно будет делать не ранее, чем через 6 месяцев, применительно к Петербургу в октябре-ноябре. С другой стороны, уже сейчас понятно, что ковидная пневмония не похожа на обычную, внебольничную пневмонию – она отличается по клинике, на рентгене выглядит иначе и разрешается по-другому.

К примеру, после неосложненной бактериальной пневмонии ближе к выписке у пациентов зона воспалительного процесса в легких постепенно уменьшается по площади, интенсивности. Есть такой термин «рассасывание» или обратная динамика. Так вот, обратная динамика при ковидной пневмонии на КТ-исследовании выглядит чрезвычайно необычно.

Красивые «матовые стекла» начинают сжиматься, уплотняться, консолидироваться и рентгенологически действительно напоминают фиброзные изменения. Эти изменения похожи на поствоспалительный пневмофиброз у пациентов, перенесших очень тяжелую бактериальную пневмонию.

Только здесь так выглядит на КТ практически любая ковидная пневмония в определенной стадии, что пугает пациентов и настораживает  врачей. На «картинке» это очень некрасиво, но, по сути, фиброза там еще нет, потому что не прошло достаточно времени для его формирования. 

— Вы сказали про консолидацию на определенной стадии болезни. Когда она наступает?

— Появление всем уже известных «матовых стекол» в легких — это начало болезни. Напомню, «матовое стекло» — не симптом, не синдром, это просто рентгенологический термин. Далее в разгар болезни «стекла» увеличиваются в объеме, количестве, растет зона поражения. Когда же дело идет ближе к выздоровлению появляются как раз зоны консолидации.

Помните, раньше, во времена дефицита, рукодельницы делали разные украшения, в том числе из кожи. Это было очень популярно. Они брали кусок голенища от кожаного сапога и ставили на него горячий утюг. Кожа под воздействием температуры сжималась и приобретала причудливую форму – узор.

Так вот участки, которые принимают за фиброз, чем-то похожи на такой узор.

— Что происходит с «картинкой» на КТ дальше, через пару месяцев после выписки?

— Через 1-2 месяца мы видим у таких пациентов положительную динамику. Участки легочной ткани, уплотнения, которые мы раньше принимали за фиброз, уменьшаются по площади, некоторые из них исчезают, легочная ткань постепенно приобретает нормальный вид.

Мы уже понимаем, что при ковидной пневмонии люди болеют и поправляются по-другому. Сейчас можно сказать, что в зоне риска по формированию поствоспалительного пневмофиброза пациенты, переболевшие тяжело и/или находившиеся на искусственной вентиляции легких.

  • — Если даже у человека было поражено 70-80% легких, но он не был на аппарате ИВЛ, риск формирования фиброза у него будет меньше?
  • — Шансов, что все полностью нормализуется, у него намного больше, чем у тех, кто был на ИВЛ.
  • — Как часто после обычных пневмоний формируется фиброз?

— Например, свиной грипп — А(H1N1), эпидемии которого мы пережили в 2009-2010 годах и в 2015-2016-м, тоже вызывал тяжелые пневмонии. Анализ данных тех эпидемий показал, что при вирусных пневмониях формирование фиброзов было нечастым явлением. 

После тяжелых бактериальных  пневмоний с деструкцией пневмофиброз образуется чаще. Насколько он выражен, зависит от тяжести воспалительного процесса, объема поражения легких и его локализации.

Что будет с нашими сегодняшними пациентами, говорить все же преждевременно. Но даже в рамках одной госпитализации мы наблюдали тенденцию к улучшению у многих из тех, кто болел тяжело.

За длительное время пребывания в стационаре мы имели возможность проследить положительную динамику рентгенологических изменений в легких.

— Многие пациенты жалуются, что после выздоровления испытывают одышку, боли в ребрах, у некоторых не одну неделю сохраняется субфебрильная температура. Как долго в норме могут продолжаться такие нарушения после пневмонии? Или сразу есть повод тревожиться?

— Если говорить в целом, то любое сомнение пациента насчет собственного самочувствия трактуется в его сторону. Если у человека есть необъяснимые с его точки зрения жалобы, то лучше побеспокоить доктора. Врачи для того и существуют, чтобы выслушать пациента, назначить необходимое дополнительное обследование и подтвердить или опровергнуть его опасения. 

Что касается субфебрильной температуры. После любых пневмоний она может еще какое-то время держаться, но это все-таки нечастые случаи. Процесс выздоровления зависит во многом от того, какой человек болел. Если молодой, с хорошим здоровьем, то, конечно, он поправляется достаточно быстро.

Если пожилой, тем более с отягощенным пульмонологическим или кардиологическим анамнезом, с сахарным диабетом, то ему, скорее всего, не удастся быстро достигнуть «идеального» самочувствия. Более того, у пожилых есть так называемый «step down» или «шаг вниз».

После серьезного воспалительного процесса больной поправляется, но к прежнему самочувствию не возвращается, не хватает резервов организма.

— Говорят, что достоверно установить фиброз может только патологоанатом на вскрытии. Это шутка?

— Нет, не шутка. Фиброз – исход любого воспалительного процесса. Если сильно порезать палец, на нем навсегда останется шрам. Чтобы рана на пальце зажила, должна образоваться соединительная ткань. Сначала в очаг воспаления «прибегают» лейкоциты, которые должны держать «оборону» от возможных врагов – бактерий, вирусов, токсинов.

Потом «приходят» макрофаги (клетки, способные поглощать и переваривать чужеродные или вредные для организма частицы – Прим. ред.), которые удаляют погибшие клетки и стимулируют клетки-фибробласты (клетки соединительной ткани организма – Прим. ред.), чтобы вырабатывалась эта самая соединительная ткань.

Как правило, если воспалительный процесс небольшой, не тяжелый, то функция органа полностью сохраняется. При выраженном воспалении, например, как при тяжелой аспирационной или деструктивной пневмонии, когда в легком образуется полость, на месте воспаления остается шрам или как его называют рубец из соединительной ткани – фиброз.

Сам по себе фиброз – не болезнь, он не опасен, но останется на всю жизнь и увидеть его сможет рентгенолог на КТ-исследовании или патологоанатом на вскрытии.

— А как повлияет рубец на функциональные возможности легких?

— Если он маленький, то никак не повлияет. Большие по распространенности пневмофиброзы, действительно, могут повлиять на функции органа – могут уменьшить жизненную емкость легких, повлиять на газообмен. 

Читайте также:  Связь между потерей волос и риском возникновения инфаркта: что говорят исследования?

— Как это проявится в обычной жизни? Человек будет задыхаться при подъеме на лестницу, не сможет поднимать тяжелые вещи?

— У таких пациентов снижается толерантность к физическим нагрузкам, и этот процесс может прогрессировать со временем. Если раньше человек с сумкой спокойно поднимался на 5-й этаж, то теперь даже без сумки вынужден будет по дороге отдыхать 1-2 раза. Или не побежит за троллейбусом, а подождет следующего. Но опять же, это в тяжелых случаях при большой площади поражения легких.

— За время пандемии сообщалось о спасении ковидных пациентов с поражением легких по результатам КТ от 90 до 100 процентов. Как это можно объяснить, за счет чего происходит выздоровление? У вас такие случаи были?

— Случаи были, но объяснить их практически невозможно. COVID-19 — болезнь, к которой очень много вопросов без ответов. Она часто протекает непредсказуемо. К нам поступали пациенты, которые должны были вылечиться и выписаться, но происходило все по другому сценарию.

И были очень тяжелые больные, у которых прогноз на ближайшие дни был очень печальным, а они «цеплялись» за жизнь и с нашей помощью поправлялись. Были пациенты практически с тотальным поражением легких.

Одна из пациенток, к примеру, заболела 14 апреля, долго была на ИВЛ, ей была установлена трахеостома — выписали ее только в июне, в общей сложности она провела в больнице 55 дней! У нее при поступлении на КТ легких были минимальные изменения, расцененные как КТ-1.

Через 5 дней на фоне адекватного лечения наступило ухудшение самочувствия,  появилась выраженная отрицательная динамика по КТ, еще через месяц в процессе лечения описание было «КТ-4», а через 10 дней после этого при описании КТ «отмечается положительная динамика в виде снижения интенсивности ранее выявленных инфильтративных изменений за счет снижения консолидации. Новых участков по типу «матового стекла» не выявлено». Это хороший пример того, о чем мы говорили ранее. Даже самые выраженные изменения носят обратимый характер. При выписке мы довезли пациентку до выхода из больницы в кресле, а дальше она встала и сама пошла. Кстати, скоро она должна к нам прийти на контрольную томографию.

— Еще всегда страшно видеть в списках умерших от ковида молодых, 30-40-летних. У них были тяжелые сопутствующие заболевания?

— Молодой возраст и отсутствие хронических заболеваний не защищают от заражения вирусной инфекцией и тяжелого течения пневмонии, хотя риск смерти в этой группе больных действительно ниже. Я хорошо помню двух пациентов: женщину 28 лет и мужчину 39 лет, умерших в реанимации. У них не было тяжелой сопутствующей патологии. Все же это исключение из правил.

Конечно, тяжелее болеют пожилые люди, особенно имеющие проблемы с сердцем или страдающие сахарным диабетом, с избыточным весом. Практически у всех пациентов с ранее диагностированным диабетом на фоне ковида он ухудшился. Были у нас и пациенты, у которых диабет 2-го типа впервые был диагностирован во время болезни.

Причем сразу с достаточно высоких показателей уровня глюкозы – 23-27 ммоль/л (норма 4–5,9 ммоль/л). 

— Возвращаясь к теме пневмофиброза. Компьютерная томография как метод исследования точный, но дает достаточно большую лучевую нагрузку — каждый день ее делать не будешь. Есть еще какие-то методы, которые могут определить маркеры фиброза? Например, спирометрия может?

— Спирометрия – один из самых простых методов обследования. Она показывает жизненную емкость легких и проходимость бронхов, а также обратимость бронхоспазма – когда пациенту после процедуры дают подышать специальным лекарством, а потом повторяют исследование. Но к фиброзу это мало имеет отношения, если только принять за косвенный признак уменьшение жизненной емкости легких. 

Есть более информативные методы диагностики — бодиплетизмография (показывает соотношение разных объемов легких) и исследование диффузионной способности легких (показывает, есть ли нарушения при диффузии газов через мембрану альвеолоцита — клетки плоского эпителия, выстилающего стенки лёгочных альвеол). Такие исследования стоит делать только после консультации пульмонолога, когда заподозрено серьезное поражение легких.

Петербургский пульмонолог: Что скрывается за матовым стеклом – признаком «ковидной» пневмонии

— Фиброз обратим?

— Уже сформировавшийся фиброз мало обратим. На стадии формирования на него можно подействовать, чем собственно и занимаются реабилитологи. Пульмонологическая реабилитация бывает медикаментозная и немедикаментозная. Есть препараты, которые уменьшают риск фиброзообразования.

Есть физиотерапевтическое лечение – к примеру, электротерапия (лечение при помощи воздействия электрического тока или электромагнитного поля – Прим. ред.), массажи, дыхательная гимнастика. На сегодняшний день идет накопление опыта реабилитации пациентов, перенесших вирусную пневмонию.

По поводу дыхательной гимнастики после ковидной пневмонии сейчас высказывают разные мнения. Одни специалисты считают, что более полезны дыхательные упражнения с резким коротким вдохом и выдохом. Китайские коллеги, наоборот, говорят, что больше пользы будет от глубокого, медленного дыхания.

Поэтому специалисты по реабилитации подбирают для каждого пациента индивидуальный комплекс упражнений с учетом возраста, сопутствующей патологии и ее выраженности. И насколько я знаю, многие пациенты после этого чувствуют себя лучше. 

— В интернете дают разные советы по восстановлению легких после ковидной пневмонии. Например, надувать воздушные шарики, дуть через соломинку в воду. Это может помочь?

— Шарики надувать не советую, так как при таком занятии требуется прилагать большое усилие. Если легочная ткань не пришла в норму, то вместо восстановления можно реально получить пневмоторакс (скопление воздуха в плевральной полости, что приводит к частичному или полному коллапсу легкого – Прим. ред.). 

А вот от дыхания через трубочку ничего кроме пользы не будет. Главный принцип действия – создать сопротивление на выдохе.

Выбираете соломинку – не очень узкую и с гладкими стенками (не гофрированную), наливаете воду в большой стакан до половины (чтобы не расплескалась), опускаете в воду трубочку, делаете медленный вдох, считая до четырех, а потом выдыхаете через соломинку – выдох должен быть в 1,5 раза длиннее вдоха. Считать надо уже до шести.

Очень полезно ходить пешком. Не надо бегать, ускоряться – ходите так, чтобы чувствовать себя комфортно. Начинайте с маленьких дистанций, по мере восстановления сил увеличивайте маршрут и интенсивность. Также можно рекомендовать дозированную ходьбу с палками, при которой задействованы все группы мышц: плечевого пояса, грудной клетки, рук и ног.

«Коронавирус вызывает химический пожар в легких. Это несколько заболеваний в одном»

— Кроме шариков, есть еще что-то такое, что точно делать нельзя?

— Не стоит делать масляные ингаляции. Не только после ковидной пневмонии, а в принципе никогда. Некоторые добавляют эфирные масла прямо в небулайзер, после чего аппарат можно выкидывать. Другие капают масло в горячую воду и дышат им, накрывшись полотенцем.

Пациенты считают, что при вдыхании эфирного масла происходит «обеззараживание» бронхов, уменьшается отек слизистой, воспаление. На самом деле, масляные растворы испаряются плохо и глубоко в дыхательные пути испарившееся масло не проникает, в основном оседает в начальных отделах.

Но если эфирное масло все-таки попадает в респираторный тракт, оно само может спровоцировать заболевание – альвеолит (воспалительное поражение легочных пузырьков – альвеол с тенденцией к формированию фиброза — Прим. ред.). В медицинской литературе описаны «масляные пневмонии», которые, кстати, протекают тяжело.

В дыхательные пути не должно попадать ничего, кроме воздуха. Длительное постоянное вдыхание чужеродных агентов вызывает заболевание – так угольная пыль у шахтеров вызывает профессиональный силикоз.

Надежда Крылова

© Доктор Питер

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Клинические рекомендации

  • АД – артериальное давление
  • АЗА — азатиоприн
  • АНФ – антинуклеарный фактор
  • АЦА — антицентромерные антитела.
  • ВИГ – внутривенный иммуноглобулин
  • ГК — глюкокортикоиды
  • ГМФ — гуанизинмонофосфат
  • ГЭРБ — гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь
  • ДСЛ — диффузионная способность легких
  • ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
  • иАПФ — ингибиторы ангиотензин – превращающего фермента
  • ИБС – ишемическая болезнь сердца
  • ИВМ – идиопатические воспалительные миопатии
  • ИПЛ — интерстициальное поражение легких
  • КПОС – катетеризация правых отделов сердца
  • ЛАГ — легочная артериальная гипертензия
  • ЛФК – лечебная физкультура       
  • ММФ — микофенолата мофетила
  • МПРЕД — метипред
  • МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки  
  • МТ — метотрексат
  • НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты
  • НРИФ – непрямая реакция иммунофлюоресценции
  • РА – ревматоидный артрит
  • РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
  • РНК — рибонуклеиновая кислота
  • РТМ — ритуксимаб
  • СОЭ — скорость оседания эритроцитов
  • СПК — склеродермический почечный криз
  • СРБ — С-реактивный белок
  • ССД — системная склеродермия
  • ТЦЗ -тоцилизумаб
  • ФВД –функция внешнего дыхания
  • ФК – функциональный класс
  • ФЛТ – функциональные лёгочные тесты
  • ФДЭ-5 — ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа
  • ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
  • ЦФ — циклофосфан
  • ЭКГ – электрокардиография
  • Scl-70 — антитела к топоизомеразе 1

Термины и определения

Дигитальные рубчики и язвочки — расположенные в области дистальной фаланги рубцовые изменения кожи или дефекты, образовавшиеся в результате ишемии, а не травмы или других экзогенных причин.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – повышение давления в легочной артерии выше 25 мм.рт. ст. в покое (при катетеризации правых отделов сердца), обусловлена поражением артериального русла легких.

  1. Проксимальная склеродерма — симметричное уплотнение кожи, распространяющееся выше пястно-фаланговых суставов.
  2. Склередема или отек кистей — увеличение массы мягких тканей пальцев рук, из-за отечности кожи, сопровождается уменьшением выраженности кожного рисунка и разглаживанием складок кожи.
  3. Склеродактилия — уплотнение кожи пальцев рук дистальнее ПФС суставов, сгибательные контрактуры ПФС за счет периартикулярного фиброза, уменьшение объема мягких тканей концевых фаланг.

Телеангиоэктазии — видимые пятнисто-расширенные поверхностные кровеносные сосуды, которые исчезают при надавливании и медленно заполняются, когда давление уменьшается. Телеангиоэктазии при ССД округлой формы, хорошо отграничены друг от друга и могут локализоваться как на коже, так и на слизистых.

  • Феномен Рейно — эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоконстрикции дигитальных артерий, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных шунтов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса.
  • Стандартные базисные противовоспалительные препараты – группа синтетических противовоспалительных лекарственных средств химического происхождения, подавляющих воспаление и прогрессирование деструкции суставов.
  • Генно-инженерные биологические препараты – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.
Читайте также:  Почему идет кровь из носа при низком давлении

1. Краткая информация

1.1 Определение

 Системная склеродермия (CCД) или прогрессирующий системный склероз – полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу синдрома Рейно, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса (коллагена) в тканях и органах.

В отличие от ССД, локализованная или очаговая склеродермия (L94.0 –morphea и L94.1 – линейная склеродермия) – кожное заболевание, проявляющееся очаговым склерозом кожи и не поражающее внутренние органы, в связи с чем имеет хороший прогноз.

1.2 Этиология и патогенез

ССД или прогрессирующий системный склероз – важнейший представитель склеродермической группы болезней, включающей очаговую склеродермию, диффузный эозинофильный фасциит, склеродерму Бушке, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы. Этиология заболевания неизвестна.

Патогенез ССД включает три основных звена: васкулопатию мелких сосудов, гуморальные и клеточные нарушения, дисфункцию фибробластов, приводящую к повышенному отложению экстрацеллюлярного матрикса [1,2].

Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений и нарушению функции органов, что определяет высокую инвалидизацию больных и общий плохой прогноз болезни.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость составляет 3 – 20 случаев на 1 млн. населения в год, распространенность — 30-300 случаев на 1 млн. ССД чаще встречается у женщин (соотношение 5-7: 1), в возрасте 30-60 лет. Около 10% заболевает в детском возрасте [1].

1.4 Кодирование по МКБ – 10

  1. Системный склероз – М34.
  2. М34.0 – Прогрессирующий системный склероз;
  3. М34.1 – синдром CREST;
  4. М34.2 – Системный склероз, вызванный лекарственными химическими средствами и химическими соединениями;
  5. М34.8 – другие формы системного склероза
  6. M34.9 –системный склероз неуточненный

1.5 Классификация

  • Диффузная форма — имеет острое начало и быстро прогрессирующее течение. Поражение кожи начинается с пальцев и распространяется выше локтевых и коленных суставов, захватывая кожу лица, груди, живота. В дебюте часто — артрит, миозит, лихорадка и значительная потеря веса. Рано вовлекаются жизненно важные органы – сердце, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт. Характерна циркуляция в крови антител к топоизомеразе 1 (Scl-70). Пятилетняя выживаемость составляет 50-60%;
  • Лимитированная форма проявляется феноменом Рейно, а первые клинические признаки поражения кожи (в области кистей, стоп и лица) появляются в среднем через 5 лет от начала синдрома Рейно. Преобладают ишемические сосудистые расстройства на пальцах (рубчики и изъязвления, уменьшение объема мягких тканей дистальных фаланг). Склеротическое поражение внутренних органов выражено умеренно, примерно в 6-10% случаев обнаруживают легочную артериальную гипертензию (ЛАГ). Характерны антицентромерные антитела (АЦА). Течение медленно прогрессирующее и относительно доброкачественное. Пятилетняя выживаемость составляет 85-90%;
  • ССД без склеродермы или висцеральная форма — болезнь имеет все характерные проявления, кроме уплотнения кожи. Самыми частыми проявлениями оказываются синдром Рейно, фиброзирующий процесс в паренхиме легких и поражение сердца. В отсутствие уплотнения кожи диагноз часто запаздывает, лечение начинается поздно, и прогноз болезни хуже, чем при других формах;
  • Ювенильная ССД — у детей реже встречается феномен Рейно и поражение внутренних органов, поражение кожи может быть представлено очаговым или линейным поражением, гемиформами. Специфичные для ССД иммунологические маркёры встречается только у половины больных. Прогноз более благоприятный, чем у заболевших в возрасте старше 16 лет;
  • Перекрестная форма — при которой у больного ССД одновременно имеются признаки другого ревматического заболевания, удовлетворяющего  соответствующим критериям диагноза — РА, ДМ/ПМ, СКВ и др.

Варианты течения, отражающие темпы прогрессирования, имеют основное значение в выборе тактики ведения больного

  • Острое, быстро прогрессирующее – развитие генерализованного фиброза кожи и внутренних органов в первые 1-2 года от начала заболевания, быстро приводящее к органной недостаточности (легких, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта);
  • Подострое – умеренное прогрессирование заболевания с признаками иммунного воспаления (плотный отек кожи, миозит, артрит), нередки перекрестные формы;
  • Хроническое, медленно прогрессирующее течение с преобладанием сосудистой патологии, нарастанием периферических ишемических расстройств (язвы, некрозы), умеренных кожных появлений (склеродактилия, «склеродермическое» лицо) и висцеральной патологии (поражение ЖКТ, интерстициальное поражение легких, ЛАГ).
  • Высокая – преобладают экссудативные, острые и подострые, интерстициальные и сосудистые проявления в виде плотного отека кожи, эритемы и капилляритов, экссудативного полиартрита, плеврита, интерстициальной пневмонии, миокардита, эзофагита и/или дуоденита, почечной патологии (острая склеродермическая нефропатия) и др. Определяют повышение СОЭ, CРБ, гипергаммаглобулинемию, снижение компонентов комплемента;
  • Умеренная —  фиброзные изменения различной локализации с преобладанием пролиферации: индурация кожи, индуративно-пролиферативный полиартрит, адгезивный плеврит, кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, субклиническая нефропатия и др.;
  • Низкая — преимущественно функциональные, дистрофические и склеротические изменения различной локализации, сосудистые расстройства.
  • Очень ранняя (или доклиническая), когда у больного с феноменом Рейно выявляют позитивный АНФ (> 1:160 в НРИФ) и/или «склеродермические» аутоантитела, а также склеродермический тип изменений при капилляроскопии;
  • Начальная, когда, кроме феномена Рейно, выявляют 1-3 локализации болезни;
  • Стадия развернутых клинических появлений, отражающих системный полисиндромный характер процесса;
  • Поздняя (терминальная) – при развитии необратимой недостаточности жизненно важных органов.

1.5.5.Осложнения

  • Выраженный синдром Рейно: дигитальные язвы, некрозы;
  • Инфицирование язв, развитие остеомиелита;
  • Сердечно-сосудистая система: аритмии, хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть;
  • Легочный фиброз, ЛАГ: дыхательная недостаточность;
  • Желудочно-кишечный тракт: стриктуры нижней трети пищевода вследствие рубцовых изменений при рецидивирующем язвенном поражении, желудочное кровотечение – при множественных телеангиэктазиях слизистой оболочки желудка; аноректальная недостаточность — недержание кала (редко);
  • Хроническая болезнь почек (редко);
  • Острая гипертензивная энцефалопатия (очень редко);
  • Туннельные синдромы — синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов (редко).

Фиброз миокарда: современные аспекты проблемы

  • ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия
  • ДКМП — дилатационная кардиомиопатия
  • ИБС — ишемическая болезнь сердца
  • ЛП — левое предсердие
  • ММП-1 — матриксная металлопротеиназа-1
  • МРТ — магнитно-резонансная томография
  • ОФК — объемная фракция коллагена
  • СН — сердечная недостаточность
  • ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
  • FGF — фактор роста фибробластов
  • PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа
  • PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа
  • TGF-1β — трансформирующий 1β-фактор роста

На протяжении последних 40 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин общей смертности в нашей стране и во всем мире [1, 2]. Несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы, по данным ВОЗ, в 2014 г. 1/3 смертельных исходов имела причиной ССЗ, а в России 60% умерших страдали болезнями системы кровообращения [3]. При этом основой прогрессирования большинства ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), являются структурные изменения миокарда и сосудистой стенки, ключевым компонентом которых служит фиброз [4].

Фиброз миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типов над его деградацией, что приводит к аккумуляции избытка волокон.

Выделяют два различных варианта аккумуляции коллагена при фиброзе миокарда: очаговый фиброз, при котором происходит замещение погибших кардиомиоцитов с формированием рубцов (заместительный фиброз), и диффузный фиброз, который развивается в интерстициальном или периваскулярном пространстве и, как правило, не сопровождается существенной потерей функционирующих клеток (реактивный фиброз) [5]. Оба варианта фиброза можно наблюдать после перенесенного инфаркта миокарда, однако диффузный фиброз наиболее характерен для хронических заболеваний сердца, в частности гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), аортального стеноза [4]. Кроме различных инициирующих факторов развития диффузного и очагового фиброза, следует отметить, что в первом случае для фиброзной ткани характерен избыток коллагена I типа — волокон большого диаметра с большим количеством поперечных сшивок, по сравнению с коллагеном III типа — волокнами малого диаметра с минимальным количеством сшивок, который составляет основу заместительного фиброза [6]. Установлено, что в силу различных биофизических свойств коллагена этих типов — при небольшом увеличении соотношения количества коллагена I и III типов повышается жесткость миокарда.

Основными клетками фиброгенеза в миокарде признаны фибробласты, имеющие наибольшее сродство с интактной тканью, а также способные к появлению в результате эпителиально-мезенхимального перехода [7, 8] в ответ на повреждение, которое стимулирует экспрессию таких факторов, как эндотелин-1, трансформирующий 1β-фактор роста (TGF-1β) и ангиотензин II [9]. Большое значение для инициации фиброза отводится окислительному стрессу — конечному общему пути повреждения при различных патологических состояниях, часто наблюдающихся при заболеваниях сердца, легких и почек [10, 11]. Аккумуляция продуктов окисления и неспособность адаптироваться к стрессу, вызванному активными формами кислорода, могут привести к активации иммунной системы с развитием провоспалительного и профибротического состояния, вызывая функциональные и структурные изменения клеток [12]. При этом семейство факторов роста фибробластов (FGF) играет в этом процессе ключевую роль, способствуя гипертрофии и фиброзу миокарда через стимуляцию митогенактивируемых протеинкиназ и регуляцию активности α-Klotho (независимого от α-Klotho кальцинурин-/ядерного фактора активированных Т-клеток), который ингибирует фиброз миокарда, индуцированное TGF-β1, ангиотензином II и гиперфосфатемией [13], усиливая сопротивление окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [14]. В экспериментальных моделях внутривенное введение α-Klotho сопровождалось снижением степени гипертрофии миокарда независимо от других факторов [15], тем не менее механизм независимой от α-Klotho сигнализации FGF в миокарде остается неясным [16], а вопрос о возможности модулирования этой сложной системы в целях улучшения исходов ССЗ пока не имеет ответа.

Доказано, что количественные и качественные характеристики фиброза миокарда ответственны за снижение его эластических свойств с развитием диастолической дисфункции [17], ухудшением сократимости с формированием систолической дисфункции [18], развитием нарушений ритма сердца [19] и ухудшением коронарного кровотока [20] у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) различной этиологии.

Проаритмические эффекты фиброза миокарда, особенно межжелудочкой перегородки, находят объяснение в существенном нарушении атриовентрикулярного проведения [21], а также клеточной неоднородности — различных электрофизиологических свойствах кардиомиоцитов и фибробластов [22].

Установлены статистически значимые корреляции между фиброзом миокарда и аритмическими осложнениями, включая внезапную сердечную смерть [23].

Так, 3% увеличение внеклеточного объема соединительной ткани в миокарде по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) ассоциировано с 50% увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений [24].

Представляют интерес данные об ассоциации фиброза предсердий (особенно левого предсердия — ЛП) с развитием их фибрилляции и значимым увеличением концентрации предсердных натрийуретических пептидов в крови [25].

Читайте также:  Чем отличается инсульт от инфаркта и что опаснее

Кроме того, продемонстрирована связь между увеличением объема эпикардиальной жировой ткани и обширностью фиброза предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Причем эта связь не зависела от объема ЛП, индекса массы тела и других факторов риска развития мерцательной аритмии [26].

Продемонстрирована профибротическая активность эпикардиальной жировой ткани, которая предположительно реализуется влиянием адипофиброкинов — тромбоспондина-1, активина А, принадлежащего к суперсемейству TGF-β и участвующего в патогенезе фиброза легких, почек и печени [27—29].

Авторы подчеркивают, что секреция адипофиброкинов осуществляется адипоцитами, а также фибробластами эпикардиального, а не подкожного жирового депо [30].

Кроме того, имеются данные об ассоциации степени фиброза миокарда с неблагоприятным долгосрочным прогнозом у больных с СН [31, 32].

Важно отметить, что фиброз выявляют в миокарде пациентов с СН, несмотря на проводимую комбинированную терапию, соответствующую современным рекомендациям [5, 6, 33], а степень фиброза рассматривают в качестве предиктора эффективности длительной терапии СН (в частности β-адрено-блокаторами) [34].

В этой связи очевидна необходимость выявления и оценки степени фиброза миокарда не только с точки зрения понимания клинической картины большинства ССЗ, но и для эффективного прогнозирования и адекватного лечения больных. Кроме того, развитие фиброза миокарда может являться механизмом, посредством которого возраст детерминирует развитие СН в общей популяции [35].

Вопрос относительно адекватной оценки количественных и качественных характеристик фиброза миокарда, особенно в клинической практике, стоит весьма остро.

В настоящее время стандартом верификации фиброза является гистопатологический анализ ткани миокарда (полученной при эндомиокардиальной биопсии) с определением объемной фракции коллагена (ОФК) I и III типов, а также оценкой их соотношения ОФКI/ОФКIII. Таким образом, фиброз миокарда характеризуется высокими значениями ОФК, ОФКI, ОФКIII и/или соотношения ОФКI/ОФКIII [36].

Однако вследствие неравномерного распределения коллагена в миокарде возможна ошибка при заборе материала, что может явиться ограничением диагностической ценности этой процедуры. Хотя E. Pearlman и соавт.

[37] показано наличие диффузного фиброза миокарда на основании результатов аутопсий пациентов с различными ССЗ без явлений СН, такие наблюдения характеризуют фиброз миокарда как генерализованный процесс, однако на практике гистопатологический анализ может не отражать полной картины и соответственно не предоставлять необходимую информацию относительно не столько наличия фиброза, сколько оценки его тяжести.

Следует отметить, что в качестве альтернативы эндомиокардиальной биопсии следует рассматривать неинвазивные методы диагностики, в частности МРТ сердца, с исследованием интерстициального пространства миокарда посредством измерения его внеклеточного объема с помощью Т1-взвешенных изображений. Так, у пациентов с различными заболеваниями сердца продемонстрирована корреляция между внеклеточным объемом миокарда, оцененным с помощью МРТ сердца, и ОФК [38]. Однако, несмотря на то что аккумуляция фиброзной ткани, приводящая к расширению интерстициального пространства, как правило, служит причиной увеличения внеклеточного объема миокарда, в дальнейшем изучении нуждается вопрос о возможности использования этого показателя в качестве объективного параметра оценки фиброза, сопоставимого с ОФК, оцененной гистологическим исследованием.

В этой связи особый интерес представляет выявление биомаркеров фиброза миокарда, доступных для определения в циркулирующей крови.

«Идеальный» маркер фиброза миокарда, безусловно, должен не только отражать наличие и степень выраженности фиброза, но также иметь ценность для стратификации риска неблагоприятного течения ССЗ и определения возможностей и подходов к рациональной терапии у конкретного пациента. Столь высокие требования к маркерам фиброза продиктованы практической потребностью и оценкой процесса фиброза как основополагающего звена патогенеза большинства ССЗ. Однако в настоящее время можно говорить лишь о продолжающемся поиске подобных маркеров, большинство из которых, демонстрируя свою ценность в экспериментальных работах, в клинической практике не соответствуют поставленным требованиям.

Так, связь между биомаркером и гистологическим подтверждением фиброза миокарда в большинстве случаев отсутствует или не имеет убедительной доказательной базы [4].

При переносе экспериментальных данных на клинический уровень нередко маркеры, прогностическая ценность которых в развитии фиброза миокарда подтверждается на моделях животных, не отражают наличия и выраженности фиброза у пациентов в определенных клинических ситуациях [4].

Обнаружена статистически значимая корреляция между уровнем С-концевого пропептида проколлагена I типа (карбоксиконцевого пропептида проколлагена I типа — PICP) в сыворотке крови и общей ОФК у пациентов с гипертонической болезнью с наличием [18, 39] и отсутствием СН [40], а также между концентрацией N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) в сыворотке крови и ОФКIII у пациентов с СН на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [41]. Интерес представляют данные об одновременном изменении (снижении) концентрации PICP и гистологического маркера — ОФК у пациентов с гипертонической болезнью без СН в ответ на лечение лозартаном [42], а при наличии СН — торасемидом [39]. Аналогичные изменения отмечены у больных ДКМП на фоне лечения спиронолактоном [43]; кроме того, уменьшение ОФК, отмеченное у этих пациентов, сопровождалось значительным снижением уровня PIIINP в сыворотке крови [43]. Однако и относительно описанных биомаркеров, имеющих на современном этапе наиболее убедительную доказательную базу диагностической эффективности, существует ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. Во-первых, остается неясным тканевое и органное происхождение PICP и PIIINP. Например, есть данные о высвобождении PICP [18], но не PIIINP [44] миокардом у пациентов с СН, напротив, при аортальном стенозе сообщают о чистом высвобождении из сердца PIIINP [45], другие исследователи не обнаружили его выделения в системный кровоток при ИБС и СН, ДКМП [46], а также у пациентов с ГКМП [47]. Во-вторых, диагностическая ценность этих маркеров существенно меняется в зависимости от заболевания. Так, связь между повышением концентрации PICP и ОФКI установлена у больных с СН на фоне ГКМП [18, 48] и отсутствовала при СН на фоне ИБС или ДКМП [46]; для PIIINP и ОФКIII выявлены противоположные закономерности [18, 48]. В-третьих, изменение концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови у пациентов с ССЗ может свидетельствовать об общих изменениях сердечно-сосудистой системы, например при избытке коллагена I и III типов в артериальной стенке у пациентов с гипертонической болезнью [4]. И, наконец, наличие сопутствующих заболеваний (печеночной недостаточности, нарушения метаболизма костной ткани и др.), влияющих на метаболизм коллагена, также может существенно изменять концентрацию этих маркеров в крови [49]. Кроме того, обсуждая проблему верификации фиброза миокарда, следует подчеркнуть имеющиеся экспериментальные [50] и клинические [48, 51] данные о различном влиянии повышенного содержания коллагена на гемодинамику левого желудочка в зависимости от степени поперечной сшивки волокон коллагена, что подтверждает необходимость использования маркеров, также оценивающих соединительнотканную структуру миокарда [4].

Роль других биомаркеров, рассматриваемых с точки зрения их диагностической и прогностической ценности в верификации фиброза миокарда в клинической практике, окончательно не определена.

Так, отсутствует доказательная база относительно ценности матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) [52], тканевого ингибитора ММП-1 (ТИМП-1) [52], остепонтина [53, 54], кардиотрофина-1 [55], которые нередко рассматриваются в качестве маркеров, верифицирующих фиброз.

Еще более внушителен список маркеров-кандидатов, роль которых нуждается в уточнении, — PICP [41, 43], ММП-2, 3, 8, 9, ТИМП-4, микроРНК-21 [56], TGF-1β [57, 58], фактор роста соединительной ткани [57], галектин-3 [57, 59] и др.

Одной из причин неоднозначной связи верифицированного фиброза с циркулирующими биомаркерами может служить их различная роль в процессе фиброза.

В частности, в ответ на стимуляцию альдостероном и ангиотензином макрофаги экспрессируют галектин-3, который является мощным стимулом пролиферации фибробластов и выработки избыточного количества коллагена [12, 60, 61], в то время как ММП выполняют функцию его резорбции. Кроме того, следует учитывать сложность взаимодействия различных биологически активных веществ в процессах регуляции, прогрессирования и регрессирования фиброза [12], причем эти динамичные процессы могут иметь свои особенности в различных органах, развиваясь с неодинаковой интенсивностью, приводя не только к нарушению функции органов, но и грубой структурной перестройке [62].

Важным аспектом изучения фиброза является не только его интерпретация в качестве типового патологического процесса, но и рассмотрение как системного поражения различных органов и тканей [12].

Так, механическое или ишемическое повреждения кардиомиоцитов способно стимулировать повреждение отдаленных органов (легких, почек, печени) посредством реакций врожденного иммунитета, нейрогуморальной активации и, возможно, продуктов метаболизма (например, каталитического железа) [63].

Существуют данные, доказывающие роль фиброза миокарда, легких и почек (путем переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов) в патогенезе и прогрессировании различных заболеваний [12], связанных с 1/3 всех смертельных исходов в мире [64].

С момента доказательства роли фиброза в развитии дисфункции различных органов, обеспечении системности большинства заболеваний, особенно на конечных стадиях развития, фиброз стали рассматривать в качестве перспективной терапевтической мишени.

Причем фиброгенез расценивается именно как динамичный процесс, способный к регрессу или существенному снижению темпов прогрессирования при определенных условиях [62]. В частности, устранение провоцирующего воздействия является одним из основных и эффективных терапевтических подходов.

Однако в современной практике наиболее реалистичной терапевтической целью является замедление прогрессирования фиброза, а не его регресс [62].

В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины, применяемые для лечения больных с СН, оказывают антифибротические эффекты.

Такая терапия способна вызывать «обратное ремоделирование» сердца, уменьшать частоту аритмических ослонений, в частности желудочковой тахикардии [65, 66] и внезапной смерти [67]. Многообещающей представляется идея, основанная на экспериментальных данных о возможности трансформации фибробластов в кардиомиоциты [68, 69] с обеспечением нормальной регенерации миокарда.

Следует отметить, что фиброз различной локализации подтверждает возможность переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов, являясь одной из стадий патогенеза различных заболеваний.

Дальнейшее изучение фиброза миокарда, а также других органов и тканей направлено на получение информации о патогенезе большого числа заболеваний, повышение эффективности диагностики и прогнозирования их течения, а также патогенетически обоснованной терапии.

На современном этапе отмечается неуклонный рост ССЗ с развитием СН, в большинстве случаев фиброз миокарда является детерминантой неблагоприятного исхода.

В рамках этой концепции верификация фиброза, мониторирование темпов его прогрессирования, оценка антифибротической эффективности проводимого лечения представляют несомненную научную и практическую ценность.

Дальнейшее изучение и валидация биомаркеров фиброза позволят существенно повысить эффективность прогнозирования с возможностью выбора и оценки оптимальной лечебной и профилактической тактики ведения пациентов с ССЗ.

Конфликт интересов отсутствует.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *