«Апиксабан» и «Клопидогрел» вместе весьма безопасны: исследование augustus

Рандомизированное исследование AUGUSTUS было посвящено антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС), в связи с чем им было выполнено ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Всеми больными принимался ингибитор P2Y12 «Клопидогрел». В качестве второго антикоагулянта использовали «Апиксабан» из группы НОАК или «Варфарин» из антагонистов витамина К.

«Апиксабан» и «Клопидогрел» вместе весьма безопасны: исследование augustus

«Апиксабан» применялся в виде таблеток «Эликвис» производства фармкомпаний Pfizer и Bristol-MyersSquibb. Главным исследователем AUGUSTUS был Ренато Д. Лопес — доктор из клинического исследовательского института Дюка, США. Работа была представлена на 68-й сессии Американской кардиологической коллегии 17 марта 2019 года и опубликована в NEJM.

Напомним, что ранее ДААТ (двойная антиагрегантная терапия) была признана ненужной и даже более рискованной ввиду сильных кровотечений по сравнению с применением только ингибитора P2Y12 у большинства пациентов с ФП и недавними ЧКВ на фоне ОКС.

Лопес считает, что лечение «Апиксабаном» вместе с «Клопидогрелом» дает наименьший риск кровотечения и других нежелательных клинических явлений. При этом авторы исследования AUGUSTUS не утверждают, что такая двойная терапия — это лучший вариант для абсолютно всех пациентов с ФП и сочетанным ОКС.

Результаты работы не исключают варианта необходимости тройной терапии. При использовании ингибитора P2Y12 с «Апиксабаном» и «Аспирином» одновременно количество кровотечений было значительно меньше, чем в случае приема «Варфарина» с «Аспирином».

Исследование дало возможность сделать еще одно важное заключение: если кардиолог хочет использовать тройную терапию, и он чувствует, что «Аспирин» необходим, то лучше применять его с «Апиксабаном», а не с «Варфарином».

Содержание статьи

  • Дизайн исследования
  • Тройная терапия против двойной

Дизайн исследования

В AUGUSTUS участвовали 4614 пациентов из медучреждений Северной и Южной Америки, Европы и Азии. У всех были в качестве показаний для пероральной антикоагуляции:

  • фибрилляция предсердий;
  • недавний ОКС или ЧКВ для стентирования.

Более 90 % уже использовали «Клопидогрел», остальные — другие ингибиторы P2Y12.

Пациентам случайным образом назначили:

  • для 2308 — «Варфарин»;
  • для 2306 — «Апиксабан»;
  • для 2307 — «Аспирин» в суточной дозе 81 мг;
  • для 2307 — плацебо.

Наблюдение велось 6 месяцев. Оценка кровотечений происходила с помощью шкал TIMI, GUSTO, ISTH. Частота первичных конечных событий на 100 пациенто-лет была:

  • для «Варфарин» + «Аспирин» — 49.1;
  • для «Апиксабана» + «Аспирин» — 33.6;
  • для «Варфарина» + плацебо — 26.7;
  • для «Апиксабана» + плацебо — 16.8.

Авторы исследований считают, что результаты по «Апиксабану» не следует экстраполировать на другие НОАК, так как эти препараты имеют разные профили.

Тройная терапия против двойной

Лопес подчеркнул, что применение сразу трех препаратов должно быть избирательным. В исследовании AUGUSTUS частота тромбозов стента была меньше 1 %, и это случалось реже, когда использовался «Аспирин», а не плацебо. Но данное испытание не смогло убедительно доказать преимущества тройной схемы лечения; это можно только предполагать.

Пока что стоит полагаться на интуицию врачей, которые чувствуют, что для конкретного клинического случая, например при стентовом тромбозе, оправданно сочетание «Аспирин» + НОАК + «Клопидогрел». Исследование AUGUSTUS поддерживает такое мнение.

Цифры исследования показывают, что предотвращение одного тромбоза стента тройной терапией равноценно 15 кровотечениям. И они могут быть как клинически незначимыми, так и опасными. В некоторых случаях есть основания рискнуть, но для большинства будет вполне достаточно ингибитора P2Y12 и НОАК.

В ходе обсуждения исследования на последней сессии АНА многие врачи согласились, что выводы AUGUSTUS можно считать завершающим гвоздем в крышке гроба схемы лечения «Аспирин» + «Варфарин».

Результаты испытания во многом соответствуют исследованию НОАК в PIONEER AF-PCI, в котором тестировали тройную терапию с «Ривароксабаном», и RE-DUAL PCI (испытание с дабигатраном).

С учетом полученных в AUGUSTUS данных принятие решений по-прежнему должно основываться на сбалансированной оценке трех конкурирующих рисков:

  • сердечно-сосудистых инсультов;
  • коронарных ишемических нарушений;
  • кровотечений.

К примеру, у пациентов с низким риском тромбообразования или с высоким кровотечения раннее прекращение приема «Аспирина» и лечение НОАК + «Клопидогрел» полностью оправданны. Но для тех, кто проходит сложное ЧКВ или имеет сильные проявления ОКС, «Аспирин», вероятно, не стоит исключать из регулярного приема в течение нескольких недель или дольше — в зависимости от риска кровотечения.

Это исследование еще раз подтвердило, что «Аспирин» — препарат не для массового применения, каким его принято было считать много десятилетий, а для точечных случаев, когда сочетаются строго определенные факторы.

Двойная и тройная антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий и остром коронарном синдроме

«Апиксабан» и «Клопидогрел» вместе весьма безопасны: исследование augustus

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) – антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.

Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.

При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).

Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.

В настоящее время применяются новые АТП – ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.

ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.

Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.

Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.

Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС.

Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.

Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.

Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.

Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% – ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев.

Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов.

Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.

Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений.

Читайте также:  Инструкция к Актовегину: для чего назначают и какие аналоги

Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено.

Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.

Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.

Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%).

В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином.

Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51.

Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев.

Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).

Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза.

Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности.

Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.

Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.

Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.

Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.

Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.

Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры.

Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов.

Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.

В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.

В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).

Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.

Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.

При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.

При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз.

Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено.

Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC.

При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.

При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК.

В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED

Практические аспекты применения новых пероральных антикоагулянтов для профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), в том числе ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан, оказывающие прямое ингибирующее действие на факторы свертывания крови, имеют преимущество перед антагонистами витамина К по эффективности и безопасности в профилактике ишемического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В связи с этим в европейских рекомендациях по лечению ФП, опубликованных в 2016 году, предпочтение отдается НПОАК [2]. Удобство применения НПОАК, связанное с отсутствием необходимости в регулярном мониторировании международного нормализованного отношения (МНО), обеспечивает более высокую приверженность к лечению, которая является залогом его эффективности. C. McHorney и соавт. проанализировали приверженность к терапии ривароксабаном (n=13645), апиксабаном (n=6304), дабигатраном (n=3360) и варфарином (n=13366) в обычной клинической практике на основании отпуска выписанных рецептов с помощью базы данных IMS [3]. В течение 6 мес доля пациентов, продолжавших прием НПОАК без перерывов (ривароксабан – 80,1%, апиксабан – 75,8% и дабигатран – 69,2%), превышала таковую в группе варфарина (64,5%). Более высокое значение показателя в группе ривароксабана, вероятно, отражало назначение препарата один раз в день и наличие календарной упаковки.

Эффективность и безопасность НПОАК в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП, в том числе в различных подгруппах, выделенных в зависимости от возраста, наличия сердечной недостаточности, хронической болезни почек, сахарного диабета, инсульта в анамнезе и других факторов, установлены в рандомизированных клинических исследованиях и подтверждены в клинической практике. В данной статье рассматриваются отдельные практические аспекты применения препаратов этой группы.

Читайте также:  Нервная гипертония – как стресс повышает артериальное давление, как лечить болезнь
ТАБЛИЦА 1. Классификация фибрилляции предсердий

Тип ФП Определение
Впервые выявленная ФП Впервые диагностированная ФП независимо от длительности аритмии или тяжести симптомов
Пароксизмальная ФП Синусовый ритм восстанавливается самостоятельно, обычно в течение 48 ч, хотя пароксизмы ФП могут продолжаться до 7 дней. Если ритм восстановлен в течение 7 дней, то эпизод ФП следует считать пароксизмальной ФП
Персистирующая ФП Эпизоды персистирующей ФП продолжаются более 7 дней, а для восстановления синусового ритма необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия.
Длительная персистирующей ФП Персистирующая ФП, продолжающаяся ≥1 года, если выбрана стратегия контроля ритма.
Постоянная ФП Пациент и врач считают возможным сохранение ФП, поэтому кардиоверсия не планируется. Если предполагается восстановление ритма, то аритмию называют «длительной персистирующей ФП»

В зависимости от течения выделяют несколько вариантов ФП, в том числе пароксизмальную, персистирующую и постоянную формы (табл. 1) [2].

У большинства больных с возрастом наблюдается постепенное прогрессирование аритмии: приступы учащаются, сохраняются более длительное время и хуже купируются, а в конечном итоге трансформируются в постоянную форму.

У значительной части пациентов помимо клинически явных эпизодов аритмии отмечаются бессимптомные приступы ФП, которые могут быть выявлены при мониторировании ЭКГ.

В современных рекомендациях по диагностике и лечению ФП, предложенных различными профессиональными обществами, при оценке целесообразности антикоагулянтной терапии тип неклапанной ФП не учитывается [2,4]. Необходимость в антикоагуляции определяют на основании индекса CHA2DS2-VASc (табл.

2), величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), то пациентам с неклапанной ФП независимо от формы аритмии, выраженности симптомов, частоты приступов и т.п., рекомендуют постоянную антикоагулянтную терапию.

ТАБЛИЦА 2. Расчет индекса CHA2DS2-VASc

Факторы риска Баллы
Примечание: *ИБС, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшка в аорте
C Сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка 1
H Артериальная гипертония 1
A Возраст ≥75 лет 2
D Сахарный диабет 1
S Инсульт/ТИА/тромбоэмболия 2
V Заболевание сосудов* 1
A Возраст 65-74 года 1
Sc Женский пол 1
Максимальное значение 9

Антикоагулянтная терапия возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений, однако в этом случае решение следует принимать индивидуально. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что НПОАК могут иметь преимущество перед варфарином у таких пациентов. C. Coleman и соавт.

сопоставили эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина в ретроспективном исследовании случай-контроль, проводившемся на основании медицинской базы данных [5].

Частоту неблагоприятных исходов оценивали в течение в среднем 1,6 лет у 3319 пациентов, получавших ривароксабан, и 3319 пациентов с сопоставимым риском тромбоэмболических осложнений, принимавших варфарин.

Лечение ривароксабаном по сравнению варфарином сопровождалось достоверным снижением риска инсульта и системных эмболий в течение 1 года (отношение рисков 0,41, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,17-0,98), в то время как частота кровотечений достоверно не отличалась между двумя группами. Сходные результаты были получены через 2 года.

Современный подход к назначению антикоагулянтной терапии определяется тем, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается у пациентов с любыми формами ФП.

Например, в шведском когортном исследовании в течение 3,6 лет была сопоставлена частота инсульта у 855 пациентов с пароксизмальной ФП и 1126 больных с постоянной формой аритмии [6].

По данным многофакторного анализа, риск развития ишемического инсульта был сопоставимым в группах сравнения (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,711,61) (рис. 1). Сходные результаты были получены и при анализе частоты любого инсульта.

При этом у больных c пароксизмальной ФП частота ишемического инсульта с поправкой на возраст и пол была примерно в 2 раза выше, чем в популяции, а лечение варфарином в этой группе привело к снижению риска ишемического инсульта на 56%.

«Апиксабан» и «Клопидогрел» вместе весьма безопасны: исследование augustus Рис. 1. Выживаемость без ишемического инсульта у пациентов с постоянной и пароксизмальной ФП [6]

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что тип ФП все же может оказывать влияние на риск тромбоэмболических осложнений. A. Ganesan и с соавт. провели мета-анализ 12 исследований (n=99996; средний возраст от 62 до 73 лет), в которых изучались клинические исходы в зависимости от формы аритмии [7].

Длительность наблюдения варьировалась от 1 до 2,8 лет.

У больных с непароксизмальной ФП (имеющиеся данные не позволили дифференцировать постоянную и персистирующую формы ФП) относительный риск развития инсульта или системных тромбоэмболий, рассчитанный с поправкой на различные переменные, составил 1,384 (95% ДИ 1,191-1,608; p3 мес после операции) Пациентов включали в некоторые исследования НПОАК Чрескожная транслюминальная пластика аортального клапана или транскатетерная имплантация аортального клапана Проспективные исследования не проводились. Может потребоваться комбинация с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами Гипертрофическая кардиомиопатия Данные немногочисленны, однако применение НПОАК может быть приемлемым

Следует отметить, что эффективность и безопасность НПОАК недостаточно изучены у пациентов с биопротезами клапанов и больных, перенесших реконструктивные вмешательства на клапанах. Большинство таких пациентов не нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии после операции, поэтому по мнению экспертов Европейской ассоциации аритмологов (EHRA) им могут быть назначены НПОАК при наличии ФП [15]. Единственным исключением считают имплантацию биопротеза пациенту с митральным стенозом. В таких случаях после операции обычно сохраняется выраженная дилатация левого предсердия, что может быть доводом в пользу применения антагониста витамина К.

У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа ФП ассоциируется с высоким риском тромбоэмболий. Опыт применения НПОАК у таких больных ограничен [18]. Тем не менее, гипертрофическую кардиомиопатию не считают противопоказанием к назначению препаратов этой группы.

В рекомендациях Европейской ассоциации аритмологов отмечено, что ФП при гипертрофической кардиомиопатии во многом сходна с ФП у больных сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка, у которых НПОАК по эффективности и безопасности не уступали варфарину [15].

Например, в исследовании ROCKET AF принимали участие 9033 пациента с ФП и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с варфарином были сопоставимыми у больных с хронической сердечной недостаточностью и без сердечной недостаточности [19].

Эффективность ривароксабана не зависела от величины фракции выброса левого желудочка (

Новые пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений

Артериальные и венозные тромбозы остаются ведущими причинами заболеваемости и смертности в популяции.

Тромбоз артерий — основная причина инфаркта миокарда, ишемического инсульта и критической ишемии нижних конечностей, в то время как тромбоз глубоких вен (ТГВ) приводит к развитию тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и постфлебитического синдрома.

Артериальные тромбы представляют собой агрегаты тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина, поэтому для их профилактики в основном применяют препараты, блокирующие функцию тромбоцитов (аспирин, клопидогрел и др.).

Напротив, венозные тромбы состоят преимущественно из тромбина и эритроцитов и содержат относительно небольшое количество тромбоцитов.

Соответственно, методом выбора в их лечении и профилактике являются антикоагулянты, например нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, варфарин и другие антагонисты витамина К.

Цели антикоагулянтной терапии включают профилактику распространения тромба в острую фазу и предупреждение ранних и поздних рецидивов венозного тромбоза в отдаленном периоде. Необходимость такого лечения у пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) была установлена более 50 лет назад. В контролируемом клиническом исследовании применение гепарина в течение 1,5 дней и антагониста витамина К в течение 14 дней у больных с ТЭЛА привело к значительному снижению частоты рецидивов ТЭЛА и смертности по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не получали антикоагулянты [1]. Последующие неконтролируемые исследования подтвердили эффективность гепарина в профилактике повторных ВТЭО и смерти больных [2, 3].

Лечение ВТЭО начинают с подкожного введения низкомолекулярного гепарина (эноксапарина, надропарина или дальтепарина). Реже применяют нефракционированный гепарин внутривенно или подкожно или фондапаринукс подкожно. Одновременно назначают антагонисты витамина К, прежде всего варфарин [4, 5].

Хотя эффективность стандартной антикоагулянтной терапии не вызывает сомнений, столь же очевидны и недостатки современных пероральных антикоагулянтов: непредсказуемость и медленное начало действия, необходимость постоянного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и коррекции дозы, узкое терапевтическое окно, высокая частота взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами. В некоторых случаях пациентам с ВТЭО (в частности, при наличии злокачественной опухоли) проводят длительную терапию низкомолекулярными гепаринами, однако она не удобна, учитывая необходимость подкожного введения этих препаратов.

В настоящее время активно разрабатываются новые пероральные антикоагулянты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ключевые факторы свертывания крови, в частности фактор Ха и тромбин. Фактор Ха вызывает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь катализирует трансформацию фибриногена в нерастворимый фибрин, т.е.

Читайте также:  Недостаточность аортального клапана: симптомы и лечение

заключительный этап тромбообразования. К ингибиторам фактора Ха относятся ривароксабан, апиксабан, бетриксабан и эдоксабан, а к ингибиторам тромбина — дабигатран. Эти препараты оказывают предсказуемое антитромботическое действие, что позволяет назначать их в фиксированных дозах, изучавшихся в соответствующих клинических исследованиях.

При лечении новыми пероральными антикоагулянтами не требуется мониторирование МНО, что может способствовать повышению приверженности пациентов к лечению, а редкость взаимодействия с другими лекарственными средствами повышает безопасность антикоагулянтной терапии.

К настоящему времени уже завершены клинические исследования III фазы, которые подтвердили эффективность ингибиторов фактора Ха и тромбина в профилактике ВТЭО после хирургических вмешательств, в частности ортопедических, а также инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Недавно были опубликованы результаты исследований RECORD и EINSTEIN, которые продемонстрировали эффективность дабигатрана и ривароксабана в лечении пациентов соответственно с ТГВ и/или ТЭЛА.

Дабигатран: исследование RE-COVER

Дабигатран — селективный конкурентный прямой ингибитор тромбина (фактора II), который назначают внутрь в виде пролекарства дабигатрана этексилата. Последний всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро превращается в активный дабигатран под действием эстераз плазмы. Тромбин играет центральную роль в коагуляции.

Он активирует тромбоциты, что приводит к их агрегации, превращает фибриноген в фибриновые мономеры, которые спонтанно полимеризуются в фибриновые полимеры, активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает эти полимеры с образованием нерастворимого фибрина.

Кроме того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, что приводит к генерации тромбина из протромбина по механизму «положительной обратной связи». Ингибируя тромбин, дабигатран блокирует последний этап тромбообразования — превращение фибриногена в нерастворимый фибрин.

Антикоагулянтная эффективность дабигатрана ранее была установлена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, перенесших ортопедические операции, и больных с фибрилляцией предсердий.

Так, в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE дабигатран не уступал низкомолекулярному гепарину по эффективности в профилактике ВТЭО после протезирования коленного и тазобедренного суставов соответственно [6, 7]. В исследовании RE-LY дабигатран в более высокой дозе превосходил варфарин по эффективности в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [8].

Целью двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования RE-COVER было сравнение эффективности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день и варфарина в подобранной под контролем МНО (2,0-3,0) дозе у пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА [9].

Размер выборки и дизайн исследования позволяли установить сопоставимость эффектов двух препаратов (non-inferiority). В течение по крайней мере первых 5 дней пациенты обеих групп получали парентеральные антикоагулянты (нефракционированный гепарин внутривенно или низкомолекулярный гепарин подкожно).

Первичным критерием эффективности была частота клинически явных ВТЭО, подтвержденных с помощью объективных методов, и смерти от ВТЭО в течение 6 мес.

Для подтверждения диагноза ТГВ как исходно, так и на фоне лечения применяли компрессионную эхографию или флебографию, а диагноз ТЭЛА устанавливали на основании вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, ангиографии или спиральной компьютерной томографии легочных артерий.

Исследование проводилось в 228 клинических центрах в 29 странах. В него были включены 2564 больных с острыми ВТЭО, которых рандомизировали (1:1) на группы дабигатрана и варфарина. Две группы были сопоставимы по основным демографическим и исходным клиническим показателям.

Примерно у 69% больных был диагностирован острый проксимальный ТГВ нижних конечностей, у 21% — ТЭЛА, у 10% — сочетание ТГВ и ТЭЛА. У 1/4 пациентов наблюдались ВТЭО в анамнезе.

Дабигатран применяли в постоянной дозе 150 мг 2 раза в день на протяжении всего исследования, в то время как дозу варфарина подбирали с учетом МНО (целевое значение 2,0-3,0).

Во время исследования частота повторных ВТЭО или смерти от ВТЭО составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (рис. 1; см. таблицу).

Рисунок 1. Кумулятивный риск развития ВТЭО или смерти от ВТЭО в течение 6 мес в группах пациентов, получавших дабигатран или варфарин. Абсолютная разница риска равнялась 0,4%, а отношение шансов — 1,10 (95% доверительный интервал 0,65-1,84). Результаты статистического анализа свидетельствовали о том, что дабигатран по эффективности не уступает варфарину в профилактике рецидивирующих ВТЭО, в том числе фатальных. При анализе вторичных конечных точек (ТГВ и ТЭЛА по отдельности, смертность от ВТЭО и общая смертность) достоверной разницы между группами также не выявили.

Частота больших кровотечений при лечении дабигатраном (1,6%) была ниже, чем при лечении варфарином (1,9%), однако разница не достигла статистической значимости (см. таблицу). Вместе с тем лечение дабигатраном сопровождалось статистически значимым снижением риска развития больших и клинически значимых небольших кровотечений на 37% (р=0,002; рис. 2; см. таблицу),

Рисунок 2. Кумулятивный риск развития кровотечений при лечении дабигатраном и варфарином. а также любых кровотечений на 29%. Частота других нежелательных явлений была сопоставимой в двух группах за исключением диспепсии, которая чаще развивалась в группе дабигатрана (2,9 и 0,6% соответственно; p

Могу ли я принимать другие лекарства с клопидогрелем? — Сердце и кровь 2020

Важно, чтобы ваш врач или фармацевт знал, что вы уже принимаете какие-либо лекарства, в том числе купленные без рецепта и лекарственных трав, прежде чем начать лечение клопидогрелем.

Вы также должны всегда проконсультироваться со своим фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо новые лекарства, пока вы находитесь на клопидогреле, чтобы убедиться, что комбинация безопасна, а также проверить, что другое лекарство безопасно для использования с сердечным заболеванием.

Если вам нужен болеутоляющий препарат, когда вы принимаете клопидогрел, вам следует избегать приема аспирина или нестероидных противовоспалительных обезболивающих (НПВП), таких как ибупрофен и напроксен, если они не предписаны вашим доктором. Они могут не подходить для людей с сердечным заболеванием, и они также могут увеличить риск кровотечения.

Прекрасно принимать парацетамол с клопидогрелем. Вы также можете принимать обезболивающие опиоидные типы, такие как кодеин, косомамол, трамадол или морфин наряду с клопидогрелем.

Вероятно, у вас могут быть проблемы с кровотечением, если вы принимаете другие лекарства, которые влияют на свертывание крови клопидогрелем, например:

  • антикоагулянтные лекарственные средства, такие как варфарин, фениндион, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, гепарин и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин
  • другие «прореживающие кровь» (антитромбоцитарные) лекарства, такие как аспирин с низкой дозой, дипиридамол или прасугрель (хотя клопидогрель часто используется вместе с низкодозным аспирином)
  • ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa, например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан
  • лекарства, которые разрушают сгустки крови (тромболитики), например альтеплаза, стрептокиназа
  • дулоксетина
  • ginko biloba (травяное средство)
  • илопрост
  • laropiprant
  • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например аспирин, напроксен, ибупрофен, диклофенак (см. выше)
  • Антидепрессанты SSRI, такие как флуоксетин, циталопрам, пароксетин
  • венлафаксин .

Вам следует тщательно контролировать любые признаки кровотечения в течение первых недель лечения клопидогрелем и после любой операции, если вы также принимаете какие-либо лекарства, перечисленные выше.

Следующие лекарства могут сделать клопидогрель менее эффективным и его следует избегать, когда это возможно, когда вы принимаете клопидогрель:

  • азоловые противогрибковые средства, такие как флуконазол, итраконазол, кетоконазол или вориконазол
  • макролидные антибиотики, такие как эритромицин, кларитромицин или телитромицин
  • карбамазепин
  • хлорамфеникол
  • циметидин
  • ципрофлоксацин
  • этравирин
  • флуоксетин
  • флувоксамин
  • моклобемид
  • окскарбазепин
  • ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол или лансопразол .
  • Что такое клопидогрель и как он работает?
  • Что я должен знать, прежде чем принимать клопидогрель?
  • Как принимать клопидогрель?
  • Каковы возможные побочные эффекты клопидогреля?

Последнее обновление: 14.03.2017

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *