Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

11–12 марта 2020 г.

в Ярославле прошел XVI Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2020: наука на службе практического здравоохранения», на котором в рамках научно-практического симпозиума «Артериальная гипертония: сложный случай» выступила профессор Ольга Дмитриевна Остроумова с докладом «Береги ум смолоду. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с артериальной гипертонией».

Свое выступление профессор О.Д. Остроумова начала с утверждения, что головной мозг (ГМ) считается самым чувствительным органом-мишенью при артериальной гипертензии (АГ).

Однако в сложившейся практике ГМ обследуют на этапе развития осложнений — транзиторной ишемической атаки или инсульта, а субклиническое поражение (СКП) ГМ меньше известно терапевтам и кардиологам.

Многие аспекты проблемы СКП все еще находятся в процессе изучения [1, 2].

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

К проявлениям СКП ГМ относятся когнитивные нарушения (КН), которые можно выявить с помощью специальных тестов. Этот метод дешевый, и его необходимо внедрять в клиническую практику, однако остается множество методологических проблем, связанных с тестированием.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявить ранние признаки поражения ГМ — «немые» лакуны и/или лейкоареоз (мелкоочаговые и диффузные изменения в белом веществе головного мозга), однако это слишком дорогой метод для использования его как скринингового, кроме того, применение МРТ-скрининга потребовало бы решения многих методологических вопросов.

О высокой распространенности СКП ГМ у больных АГ (почти у каждого второго, т. е. гораздо чаще, чем поражение сердца или почек) свидетельствуют результаты исследования: СКП ГМ выявлены у 44%, сердца (гипертрофия миокарда левого желудочка, ГЛЖ) — у 21%, почек (микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 59–30 мл/мин/1,73 м2 или их сочетание) — у 24% [3].

На сегодня выделяют 7 основных когнитивных функций (КФ) (табл. 1).

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

Исходно изучение КН у больных с АГ как возраст-ассоциированным заболеванием началось в группах пациентов пожилого и старческого возраста. Поскольку АГ распространилась на более раннюю возрастную группу, исследования по изучению КН включили в сферу своего внимания и более молодых пациентов с АГ, однако таких работ крайне мало.

Самым цитируемым остается продолжавшееся около 30 лет исследование Honolulu-Asia Aging Study [4], в котором приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет.

Было показано, что высокое систолическое артериальное давление (САД) в середине жизни коррелировало с риском КН в пожилом возрасте, что указало на важность своевременного контроля именно САД (не диастолического, ДАД) в снижении риска КН в пожилом возрасте.

Врачу принципиально важно не полагаться на жалобы больных, а проводить тестирование КФ, поскольку наблюдаются противоречия между жалобами и объективной ситуацией: в среднем возрасте есть жалобы, но они носят субъективный характер (субъективные КН), а пациенты с реальными проявлениями деменции, напротив, жалоб не предъявляют.

Исследование по оценке КФ у пациентов среднего возраста

На кафедре профессора О.Д. Остроумовой (кафедра терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) совместно с кафедрой нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Москва) проведено исследование с целью оценить состояние КФ у больных среднего возраста с неосложненной эссенциальной АГ 1–2 степени.

Материал и методы

Критерии включения в исследование пациентов с АГ:

пациенты обоих полов с АГ II стадии 1-2 степени, т. е. с наличием поражения хотя бы одного органа мишени: сердца (ГЛЖ — по данным Эхо-КГ), сосудов (утолщение комплекса интима-медиа или наличие атеросклеротических бляшек), почек (МАУ и/или снижение СКФ по CKD-EPI до 30–60 мл/мин/1,73 м2);

уровень артериального давления: САД 140–179 мм рт. ст. и/или ДАД 90–109 мм рт. ст.;

  • возраст пациентов на момент включения 40–59 лет;
  • письменное информированное согласие.
  • Критерии включения в контрольную группу:
  • письменное информированное согласие на участие в исследовании;
  • практически здоровые мужчины и женщины в возрасте от 40 до 59 лет;
  • отсутствие АГ.

Пациенты с АГ не получали регулярной антигипертензивной терапии (АГТ). Исходная характеристика групп представлена в таблице 2.

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

  1. Методы исследования:
  2. клинический осмотр и оценка неврологического статуса;
  3. оценка КФ: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МoCA); тест «связи цифр и букв» (тест построения маршрута, Trail Making Test, TNT); тест Струпа; тест вербальных ассоциаций; тест запоминания 10 слов;
  4. суточное мониторирование АД;
  5. МРТ головного мозга на аппарате MAGNETOM Skyra 3T (Siemens, Германия), протокол МРТ-исследования с включением режимов: T2 TSE, T2 FLAIR, T1 MPRAGE, DTI, ASL, TOF 2D и 3D, SWI.

Результаты и обсуждение

Одной из задач исследования было выявление тестов, наиболее чувствительных именно к сосудистым КН, поскольку при АГ и болезни Альцгеймера поражаются разные когнитивные домены. По результатам исследования только 2 теста оказались чувствительными к сосудистым КН: МoCA и TNT (табл. 3).

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

МoCA позволяет выявить додементные КН средней и легкой выраженности. В данном тесте используются специально сгруппированные вопросы, чувствительные именно к сосудистым недементным КН. Тест длится не менее 10–15 мин, поэтому его выполнение возможно либо в стационаре, либо на частном приеме (на сайте www.mocatest.org доступен тест на русском языке и инструкция по его расшифровке).

Тест TNT состоит из 2 частей, но длится около 5 мин при достаточной скорости выполнения заданий пациентом. Часть А содержит только цифры, которые пациент должен последовательно соединить.

Эта часть характеризует внимание пациента и служит подготовкой ко второй части. Часть В содержит и буквы, и цифры.

Если пациент выполнил часть А хорошо, а часть В плохо, то это однозначно свидетельствует о нарушении управляющих функций.

Оба теста чувствительны на начальных стадиях АГ в средней возрастной группе, больные с АГ в старшей возрастной группе тестируются по другим тестам.

Важно, что, несмотря на средний возраст пациентов, у 50,5% из которых была впервые выявленная АГ, поражение белого вещества ГМ (по данным МРТ) наблюдалось более чем у половины больных, в то время как в контроле — менее чем у 10% (рис. 1).

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

Роль АГТ в улучшении КФ и снижении риска деменции

Метаанализ (2013) [5], цитируемый в Европейских рекомендациях по АГ (2018) (которые легли в основу Российских клинических рекомендаций по АГ у взрослых, 2020 г.), включал 3764 источника из баз данных, из них 129 были полнотекстовые, в т. ч.:

деменция как «жесткая» конечная точка — 23 полнотекстовые статьи. Окончательно включены в метаанализ 11 клинических исследований (4 рандомизированных клинических исследования (РКИ) и 7 наблюдательных);

КФ как «суррогатная» конечная точка — 106 полнотекстовых статей. Окончательно включены в мета­анализ 17 РКИ.

По результатам метаанализа, АГТ способна снижать риск деменции (95% ДИ, отношение рисков 0,84 [0,75; 0,93]) и улучшать КФ (95% ДИ, отношение рисков 0,29 [0,17; 0,40]).

Однако не все антигипертензивные препараты (АГП) одинаково влияли на КФ: старые АГП (клонидин, нифедипин короткого действия, неселективные бета-адреноблокаторы, ББ) ухудшали КФ, в то время как антагонисты кальциевых каналов (АКК) — улучшали, а некоторые АГП были нейтральными (табл. 4).

Из 5 групп АГП выделяются АРА и АКК, у которых показан класс-эффект в отношении церебропротекции. Несколько отстают по результатам метаанализа иАПФ, которые не обладают класс-эффектом, однако отдельные иАПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), способны улучшать КФ.

Так, в субисследовании по оценке КФ Cardiovascular Health Study [6] наблюдались больные с АГ без хронической сердечной недостаточности на фоне приема АГП (n=1054, средний возраст 75 лет, средний срок наблюдения 6 лет).

Целью было сравнение влияния иАПФ как класса АГП и отдельных иАПФ, проникающих через ГЭБ, с другими АГП на риск развития деменции и снижения КФ (Modified Mini-Mental State Examination, 3MSE). Известно, что через ГЭБ проникают каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл. Всего 414 больных получали иАПФ, 640 — другие АГП.

За период наблюдения зафиксировано 158 случаев деменции. Как правило, иАПФ не снижали риск деменции. Однако иАПФ, проника ющие через ГЭБ, замедляли темпы ухудшения КФ на 65% (по баллам 3MSE) в год (р=0,01).

Кальций участвует в огромном числе как сосудистых, так и нейродегенеративных патофизиологических процессов (при болезни Альцгеймера): ионы кальция влияют на метаболизм и функцию нейронов, участвуют в проведении сигнала возбуждающих медиаторов, повышении концентрации циклического аденозинмонофосфата, гликолизе и окислении липидов, росте дендритов и формировании новых синапсов (нейропластичности).

Роль кальция в патогенезе сосудистых и дегенеративных заболеваний [7].

В норме концентрация кальция должна быть больше во внеклеточной среде. Открытие медленных кальциевых каналов приводит к перемещению кальция внутрь клетки. Выход ионов кальция из внутриклеточных резервуаров может привести к гибели нейрона.

  • Патологическое увеличение концентрации кальция во внутриклеточной среде нейронов наблюдается при:
  • ишемии и гипоксии,
  • нейродегенеративных процессах,
  • избыточном влиянии возбуждающих медиаторов (феномен эксайтотоксичности).

«Блокада кальциевых каналов и уменьшение внутриклеточного накопления кальция… могут оказывать универсальный нейропротективный эффект» [7].

Учитывая, что абсолютному большинству пациентов с АГ требуется назначение фиксированной комбинации (ФК) уже со старта лечения, важны исследования ФК АГП на КФ, однако на сегодня таких исследований крайне мало [8].

Особое внимание привлекают ФК с АКК, в которых и второй компонент обладает церебропротективным эффектом. Таким препаратом является ФК амлодипина (АКК, дигидропиридина 3-го поколения) и лизиноприла (иАПФ, который проникает через ГЭБ). В 2013 г.

было опубликовано исследование [9], проведенное совместно с нейропсихологами, по изучению КФ по схеме А.Р. Лурия, включавшее, в частности, субтесты по произвольному запоминанию и мышлению. Исследовалась слухоречевая и зрительная память. Срок наблюдения составил 6 мес.

Пациентам титровали дозу ФК, дополнительные АГП не назначались. Через 6 мес. были выявлено достоверное улучшение внимания, наглядно-образной, зрительно-логической и вербально-логической сфер (рис. 2).

Читайте также:  Факторы риска развития артериальной гипертензии как проявления гипертонической болезни

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

Таким образом, данное исследование ФК амлодипина и лизиноприла (Экватор®) выявило улучшение КФ у больных АГ. Проведение дальнейших исследований у пациентов с АГ по изучению влияния ФК на состояние ГМ как органа-мишени сохраняет свою востребованность и актуальность.

Благодарность

Автор и редакция журнала выражают благодарность компании «Гедеон Рихтер» за поддержку доклада «Береги ум смолоду. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с артериальной гипертонией» в рамках научно-практического симпозиума «Артериальная гипертония: сложный случай».

Поделитесь статьей в социальных сетях

Влияют ли статины на память и умственные способности?

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностейСтатины назначают тем, у кого диабет. Сам диабет ухудшает когнитивные функции (КФ) из-за нарушения чувствительности к инсулину в головном мозге и снижения вследствие этого нейропластичности [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217283]. Также метформин назначают для лечения диабета. Метформин снижает усвоение витамина B12 в ЖКТ [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488910]. Если его не компенсировать, то будет снижение КФ [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32206454]. Также статины назначают в более высоких дозах при стенозе, который нарушает КФ, а устранение стеноза сонных артерий улучшает общие когнитивные функции [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21700413]. В связи с этим наблюдения, что принимающие статины «тупеют» не могут доказывать, что виноваты в этом статины. И нужны экспериментальные исследования (РКИ), а не наблюдения. Статины бывают разные. Самый липофильный из них лучше всего проникает через ГЭБ в головной мозг и может нарушать когнитивные функции — речь о симвастатине. Только симвастатин по данным РКИ значимо нарушал некоторые показатели когнитивных способностей по сравнению с группой плацебо [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22474137]. Но есть нелипофильные статины (гидрофильные): розувастатин и правастатин. Розувастатин не пересекает ГЭБ и сл-но не попадает в мозг напрямую, но наоборот может влиять положительно на мозг, так как улучшает пластичность сосудов головного мозга. В итоге в РКИ 2019 года розувастатин оказывал защитное действие на КФ, как моно, так и с телмисартаном [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30552406], а также в другом РКИ 2019 года розувастатин не оказывал защитного действия на КФ и был нейтрален при применении совместно кандесартаном [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30814321].

ВЫВОД: учитывая, что розувастатин нелипофильный, он не пересекает гемато-энцефалический барьер мозга и не оказывает прямого действия на мозг. В отличии от высоколипофильного симвастатина, розувастатин в РКИ на людях показывает, либо защитные эффекты на познавательные функции, либо нейтральное влияние.

Исследования на животных показывает тоже самое. Реверсирование возраст-связанного ухудшения памяти розувастатином у крыс [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20138979].

У крыс при гистопатологическом исследовании их гиппокампа и коры головного мозга розувастатин заметно снижал когнитивные нарушения и сохранял нормальный гистоархитектурный паттерн гиппокампа и коры.

Взятые вместе, эти данные указывают на то, что розувастатин может действовать как двойной ингибитор агрегации пептидов aβ и aβ 1-42, что дает основания предполагать терапевтическую стратегию лечения когнитивных нарушений [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28441890]
[www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29961403]

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностейАвтор статьи nestarenieRU  Веремеенко Дмитрий Евгеньевич (фото слева), автор книги «Диагностика старения«Тел. +7 925 9244328 [email protected]

Влияние аторвастатина на состояние когнитивных функций у больных с хронической ишемией мозга и метаболическим синдромом

Резюме. Цель исследования — оценка состояния когнитивных функций у пациентов с хронической ишемией мозга и метаболическим синдромом (МС) на фоне терапии гиперлипидемии статинами (аторвастатин). Обследовано 300 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и МС в возрасте 48-85 лет.

Все пациенты были разделены на две группы: участники основной (n = 113, из которых среднего возраста — 40, пожилых людей — 61, старческого возраста — 12) получали аторвастатин; группа сравнения (n = 187, из которых среднего возраста — 63, пожилых — 104, старческого — 20) не получала статинов.

Для оценки когнитивных функций использовали короткую шкалу оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) и другие нейропсихологические тесты.

Согласно результатам обследования по данным MMSE и других нейропсихологических тестов, достоверной разницы по состоянию когнитивных функций и тяжести выявленных когнитивных нарушений у пациентов основной и группы сравнения не установлено.

При проведении корреляционного анализа выявлено вероятный положительный корреляционная связь между продолжительностью применения аторвастатина и общей оценкой по MMSE у пациентов с ДЭ и МС, что может свидетельствовать о положительном влиянии длительного приема аторвастатина в состояние когнитивных функций. При анализе отдельных возрастных групп вероятный корреляционная связь между длительностью приема аторвастатина и оценкой по MMSE выявлено только у пациентов с ДЭ и МС пожилого возраста, а у пациентов среднего и старческого возраста не установлено.

Лечение гипертензии и статинотерапия не влияют на улучшение когнитивных способностей

Введение

Снижение когнитивных функций входит в наиболее распространенных и социально значимых расстройств нервной системы и является прогностически неблагоприятным фактором у лиц пожилого возраста, при этом высокий уровень мнестико интеллектуальных функций является положительной прогностическим признаком в отношении продолжительности жизни. Цереброваскулярная патология, нейродегенеративные заболевания и их комбинация — основные причины развития когнитивного дефицита у пациентов пожилого и старческого возраста (Бачинская Н.Ю., 2011; Малев А.Л. и соавт., 2014; Богданов А.Р. и соавт., 2015 ; Kim JH et al., 2015).

Согласно современным представлениям, сосудистые факторы риска не только способствуют развитию сосудистой деменции, но и отягощают течение болезни Альцгеймера, поэтому коррекция этих факторов может предотвращать или замедлять прогрессирование когнитивных нарушений (КП). Особого внимания заслуживает метаболический синдром (МС), включающий такие кардиоваскулярные факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, лежащие в основе патогенетических механизмов развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний. В последнее время растет распространенность МС среди трудоспособных лиц молодого и среднего возраста, что делает эту проблему чрезвычайно актуальной (Alberti KG et al., 2009; Ciobica A. et al., 2011; Panza F. et al., 2012).

Повышенный уровень холестерина (ХС) является общепринятым маркером кардио- и цереброваскулярной патологии, однако его влияние на развитие КП является дискуссионным, недостаточно изученным и зависит от возраста пациентов.

Известно, что головном мозге свойственна высокая концентрация ХС, поскольку ХС клеточной мембраны нейронов играет важную роль в формировании синапсов и адекватной передачи нервных импульсов (Ciobica A. et al., 2011; van Vliet P., 2012).

Высокий уровень холестерина в плазме крови у пациентов среднего возраста является безоговорочным фактором риска кардиоваскулярной патологии, способствует возникновению и прогрессированию КП одновременно у больных пожилого возраста обнаружено достоверная связь между повышенным уровнем общего ХС и снижением риска развития деменции (Mielke MM et al. , 2005; Tamaoka A., 2016). Согласно результатам исследования A. Ciobica и соавторов (2011), у пациентов пожилого возраста с когнитивным дефицитом обнаружено сниженный уровень общего ХС в плазме крови по сравнению с контрольной группой участников соответствующего возраста без КП. В то же время, согласно результатам метаанализа HL Wang и соавторов (2016), у пациентов с умеренными КП выявлено более высокий уровень ХС в цереброспинальной жидкости.

Дислипидемия также может повышать риск развития деменции (Whitmer RA et al., 2005).

Снижен уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), то есть антиатерогенных, в плазме крови достоверно коррелирует со снижением когнитивных функций у пациентов пожилого возраста независимо от других факторов МС (Komulainen P. et al., 2007; Tsai CK et al., 2016).

Опубликованы данные по связи между повышенным уровнем атерогенных липопротеидов у больных и снижением когнитивных функций (Carlsson CM et al., 2009), особенно при наличии сахарного диабета 2-го типа (Xia W. et al., 2015).

Согласно современным представлениям, статины относятся к первой линии терапии при гиперлипидемии с целью первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца и сосудистых катастроф.

Действие статинов направлена ​​на снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови путем влияния на метаболизм ХС в печени.

К тому же статинам свойственны плейотропные эффекты: улучшение функциональной активности эндотелия сосудов, уменьшение воспаления и поддержания стабильности атеросклеротической бляшки, предотвращение формирования тромбов; также данные по снижению уровня β-амилоида на фоне применения статинов (Ostrowski SM et al., 2007).

Данные литературы о влиянии статинов, в частности аторвастатина, на когнитивные функции противоречивы. Многочисленные исследования посвящены роли статинов в профилактике деменции и когнитивного регресса (Gu P. et al., 2010; Sparks DL et al., 2010; Corrao G. et al.

, 2013; Steenland K. et al., 2013; McGuinness B. et al., 2016). В некоторых из них не обнаружено положительного влияния статинов на состояние когнитивной сферы. По данным A.

Mandas и соавторов (2014), у больных, получавших терапию с применением статинов, обнаружено худшие показатели когнитивных функций по данным короткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) и высший балл за гериатрической шкале депрессии (Geriatric Depression Scale — GDS) по сравнению с теми лицами, которые не получали статинов.

В то же время опубликовано немало исследований с противоположными результатами. Положительное влияние терапии аторвастатином на когнитивные функции выявлено P. Gu и соавторами (2010) у пациентов, которые были носителями APOE-ε4 и имели сосудистые КП (согласно данным MMSE и теста рисования часов).

Согласно результатам исследования DL Sparks и соавторов (2010), на фоне применения статинов отмечено улучшение отдельных когнитивных функций (отсроченной памяти), а также снижение риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными КП, по сравнению с теми, кто имел умеренные КП и не получал статинов. K.

Bettermann и соавторы (2012) при терапии липофильными статинами обнаружили замедление темпа прогрессирования когнитивного снижения и отсрочки болезни Альцгеймера и других видов деменции только у лиц с нормальными когнитивными функциями, в то же время у больных с умеренными КП подобного защитного влияния статинов на когнитивный статус не отмечено. Согласно данным G. Corrao и соавторов (2013), только длительная (≥48 мес) терапия статинами (симвастатин, аторвастатин) эффективная по профилактике деменции. В исследовании K. Steenland и соавторов (2013) пациенты без КП, получавших статины, лучше выполняли тесты на концентрацию внимания и имели достоверно меньше ежегодное ухудшение когнитивного статуса по данным MMSE по сравнению с лицами без КП, не получавших статинов. Среди пациентов с умеренными КП, применяли статины, выявлено лучшее исполнение тестов на внимание и исполнительные функции. При этом разницы по темпу прогрессирования когнитивного дефицита у пациентов с умеренными КП в зависимости от применения статинов не обнаружено.

В 2013 г.. KJ Swiger и соавторы опубликовали результаты метаанализа исследований, в которых оценивали применение статинов с целью профилактики деменции.

Читайте также:  Как предупредить проблемы с сердцем в жару – правила поведения

Согласно результатам метаанализа, на каждые 50 пациентов, получавших статины в течение (в среднем) 6,2 года, приходился лишь 1 случай профилактики деменции, то есть снижение абсолютного риска развития деменции благодаря статинам составил всего 2%.

В то же время проведенный AF Macedo и соавторами (2014) метаанализ обсервационных исследований о взаимосвязи между развитием всех типов деменции и терапией с применением статинов показал: у пациентов, получавших лечение статинами, риск развития болезни Альцгеймера снижен на 39%, других видов деменции — на 27%.

Отдельного внимания заслуживают систематические обзоры Кокрановского сотрудничества по оценке эффективности статинов для профилактики и лечения деменции. В частности, опубликованы в 2009 году.

Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований по применению статинов для профилактики деменции не выявили достоверного влияния этой группы препаратов на когнитивный состояние (McGuinness B. et al., 2009).

Эти выводы подтверждены в последнем обновлении обзора Кокрановского сотрудничества, где проанализированы двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования по применению статинов в течение ≥1 года пациентам с цереброваскулярной болезнью и высоким риском развития деменции.

По результатам систематического обзора не установлено профилактического воздействия терапии статинами по развитию когнитивного регресса или деменции (McGuinness B. et al., 2016).

Аналогичные результаты получены также КОКРАНОВСКИЙ сотрудничеством о роли статинов в лечении деменции: систематический обзор на базе 4 рандомизированных клинических исследований с участием 1154 пациентов свидетельствует, что применение статинов не влияет на выраженность деменции (McGuinness B. et al., 2014).

Таким образом, данные литературы о влиянии статинов на когнитивное состояние носят противоречивый характер. Поэтому цель проведенного нами исследования — оценка состояния когнитивных функций у пациентов с хронической ишемией мозга (дисциркуляторной энцефалопатией — ДЭ) и МС на фоне терапии гиперлипидемии аторвастатина.

Объект и методы исследования

Обследовано 300 пациентов с ДЭ и МС в возрасте 48-85 лет.

Все они разделены на две группы: основная — лица, которые получали терапию аторвастатином (n = 113, из которых среднего возраста — 40, пожилых людей — 61, старческого возраста — 12), и группа сравнения — больные, не получавшие статинов (n = 187, из которых среднего возраста — 63, стариков — 104, старческого возраста — 20). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, средним считали возраст 45-59 лет, наклонным — 60-74 года, старческим — 75-89 лет.

Диагноз ДЭ устанавливали по общепринятым критериям (Дамулин И.В., Захаров В.В., 2003). МС диагностирован согласно обновленным критериям рекомендации Ассоциации кардиологов Украины и Ассоциации эндокринологов Украины (Митченко О.И., Карпачев В.В. (ред.), 2011). Синдром легких КП определяли по В.В. Захаровым и М.М.

Яхно (2005). Для определения синдрома умеренных КП использовали модифицированные диагностические критерии (Petersen RC, 2004). Клинический диагноз деменции и ее тип устанавливали согласно Международной классификации болезней-10 по результатам общеклинического, нейропсихологические и нейровизуализационных обследования.

Терапия аторвастатином у пациентов основной группы продолжалась 1-4 года. 70 (61,9%) больных получали аторвастатин в течение 1-2 лет, остальные — 43 (38,1%) пациентов — в течение> 2 лет.

Проведено детальное изучение жалоб, анамнеза жизни и заболевания, исследования неврологического статуса с учетом возраста пациентов, уровня образования, наличия сопутствующих патологий.

Общеклиническое обследование включало осмотр терапевта, окулиста, эндокринолога, гинеколога (для женщин) и уролога для исключения сопутствующей патологии, которая могла приводить к развитию КП; определение антропометрических показателей — массы тела и роста, с последующим вычислением индекса массы тела; электрокардиографию; лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, липидограмму, определение уровня гормонов щитовидной железы, а также определения лептина в плазме крови) магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерная томография головного мозга.

Для оценки общего ментального статуса использовали мини-тест MMSE (Folstein MF et al., 1975).

Нейропсихологическое исследование также включало: тест заучивания парных взаимосвязанных слов (Paired Associates Learning Test — PALT) с целью исследования мгновенной и отсроченной отличительной ассоциативной памяти на вербальные стимулы (Parmenter BA et al.

, 2003); методику заучивания 10 слов, которая позволяла исследовать процессы запоминания, сохранения и воспроизведения информации; таблицы Шульте для оценки умственной работоспособности, темпа сенсомоторных реакций, объема активного внимания, тренированности и утомляемости пациентов; тест рисования часов для оценки зрительно-пространственного и конструктивного праксиса; тест цвето-словесной интерференции (Stroop Color-Word Interference Test — SСWT), который позволил оценить эффективность процессов обработки информации и внимание (исполнительные функции).

Достоверность различий между средними количественными значением двух выборок определяли по коэффициенту Стьюдента (t), оценку достоверности полученных результатов проводили на уровне значимости ≥95% (р

Артериальная гипертония и когнитивные нарушения: возможные механизмы развития, диагностика, подходы к терапии

Hypertension and cognitive impairments: Possible mechanisms of development, diagnosis, and approaches to therapy

I.B. Zueva V.A. Almazov North-West Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia

The review presents data on the role of hypertension in the development of cognitive impairments. It discusses issues of the early diagnosis of hypertension, the possibility of an integrated approach to therapy for cognitive disorders in hypertensive patients. Keywords: hypertension, cognitive impairments, diagnosis, therapy, cytoflavin.

АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление АПФ — ангиотензинпревращающий фермент АТ1 — рецепторы ангиотензина II 1-го типа АТ2 — рецепторы ангиотензина II 2-го типа АТП — ангиотензин II ВП — вызванные потенциалы ГЭ — гипертоническая энцефалопатия ДАД — диастолическое артериальное давление КВП — когнитивный вызванный потенциал КН — когнитивные нарушения РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД — систолическое артериальное давление СД — сахарный диабет

ТИМ — толщина комплекса интима-медиа

Распространенность когнитивных нарушений (КН) и возможные механизмы развития. Артериальная гипертония (АГ) вносит вклад как в развитие, так и в прогрессирование цереброваскулярных заболеваний [1].

Появляется все больше доказательств того, что АГ является самым мощным модифицируемым фактором риска развития дисфункции сосудов головного мозга и может способствовать последовательному снижению когнитивных функций [2-4]. Взаимосвязь старения, АГ и состояния когнитивных функций является сложной и до конца не изучена.

Тем не менее уровень артериального давления (АД) может считаться маркером, отражающим состояние сосудов головного мозга [5]. В связи с увеличением средней продолжительности жизни, которое наблюдается во всем мире, отмечается рост распространенности КН и деменции. В 2000 г.

в мире зарегистрировано около 25 млн пациентов с деменцией, что соответствует 6,1% от населения в возрасте 65 лет и старше и до 0,5% мирового населения. Почти 60% больных с деменцией составляют женщины. Прогнозируется, что число пожилых пациентов с деменцией увеличится до 63 млн в 2030 г. и до 114 млн в 2050 г. [6].

Снижение когнитивных функций является частью естественных процессов старения мозга. Однако оно может принимать различные формы в зависимости от тяжести процесса — от физиологических (при нормальном старении) до значительного снижения когнитивных функций (развитие умеренных КН и деменции) [7].

Хорошо известно, что возрастные изменения головного мозга затрагивают прежде всего нейродинамические факторы когнитивных функций. С возрастом уменьшается показатель, характеризующий процессы запоминания, хранения и воспроизведения информации, т.е. объем оперативной памяти.

По-видимому, выраженность возрастного снижения когнитивных способностей может быть обусловлена генетическими факторами, зависит от уровня образования, профессии, а также от перенесенных ранее заболеваний.

По результатам крупных эпидемиологических исследований (EVA GOTHENBURG, HONOLULU-ASIA AGING STUDY) выявлена взаимосвязь высокого АД и расстройств когнитивных функций у пожилых пациентов [8].

В исследовании HONOLULU-ASIA AGING STUDY, которое продолжалось около 30 лет при участии 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, показано, что высокое систолическое АД (САД) в среднем возрасте прямо коррелировало с риском снижения когнитивных функций в преклонном возрасте: повышение САД на каждые 10 мм рт.ст.

увеличивало риск развития умеренных КН на 7%, а тяжелых — на 9% [9]. Интересным представляется популяционное исследование Uppsala Longitudinal Study of Adult Men с участием пациентов молодого возраста. Длительность наблюдения в данном исследовании составила 40 лет.

Из 2268 лиц, изначально включенных в исследование, у 349 развилась деменция. САД повышает риск развития не только сосудистой, но и других типов деменции [10].

Риск развития деменции может потенцироваться при наличии других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ожирение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет (СД) [11].

Читайте также:  Инструкция по применению Энапа: от чего помогает и какие показания

Цереброваскулярная дисфункция играет ключевую роль в развитии КН. С возрастом происходят глубокие изменения в структуре, функции и организации сосудов мозга.

Во-первых, количество церебральных капилляров в коре головного мозга уменьшается, и их базальные мембраны утолщаются [12]. Сосуды становятся более извитыми [13].

Эти изменения приводят к снижению мозгового кровотока в покое, снижению цереброваскулярных резервов и дисфункции механизмов регуляции мозгового кровообращения [14].

Возрастные изменения могут быть потенцированы развитием АГ. Наличие АГ увеличивает риск развития атеросклероза в сонных артериях и увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ).

Одним из механизмов формирования когнитивного дефицита у пациентов с увеличением ТИМ внутренних сонных артерий может быть снижение регионарного мозгового кровотока и развитие гипоксии головного мозга [15]. В ряде исследований показано, что увеличение ТИМ связано со снижением регионарного мозгового кровотока в задней затылочной и передней височной области.

Эти зоны связаны с функцией памяти [16, 17]. Структурные изменения в мелких артериях, такие как сужение просвета и увеличение соотношения между толщиной стенки и диаметром сосуда, которые возникают в результате перестройки сосудистых гладких мышечных клеток вокруг просвета сосуда, лежат в основе повышения общего периферического сопротивления на фоне АГ.

Кроме изменения структуры и функции сосудистых гладких мышечных клеток важную роль в патологическом ремоделировании мелких артерий у пациентов с АГ играет перестройка внеклеточного матрикса.

Повышение АД ассоциируется с нарушением зависимой от эндотелия вазодилатации и увеличением жесткости сосудистой стенки [18, 19].

Это способствует развитию некоторых ишемических изменений, влекущих увеличение проницаемости через гематоэнцефалический барьер, накопление межклеточной жидкости, в результате чего по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляется увеличение гиперинтенсивности белого вещества [20].

Высокое АД способствует дальнейшему прогрессированию морфологических изменений, увеличению гиперинтенсивности белого вещества и риску развития инфаркта головного мозга [21, 22]. Выполненные в последние годы исследования выявили, что АГ ассоциировано с глубокими изменениями в лобной доле головного мозга и изменениями микроструктуры белого вещества [23, 24].

Диагностика КН у пациентов с АГ. Широкая распространенность и высокая социальная значимость делают актуальной проблему ранней диагностики КН у пациентов с АГ. Традиционно используются нейропсихологические методы исследования, однако в последние годы все большее внимание уделяется методикам, объективизирующим информацию о КН.

Вызванными потенциалами (ВП) называются биоэлектрические сигналы, которые появляются с постоянными временными интервалами после определенных внешних воздействий.

Исследование ВП головного мозга основано на регистрации электрических ответов мозга на экзогенные стимулы (зрительный, слуховой, чувствительный), а также эндогенные реакции, связанные с ожиданием, распознаванием, принятием решения и инициацией двигательного ответа [25].

ВП записывают с электродов, располагаемых на поверхности головы больного. Электрические отклики мозга на зрительные, слуховые или сенсорные стимулы оцениваются по изменению основных параметров ВП — амплитуды и латентности различных компонентов ответа [26].

Основным методом выделения эндогенных реакций, значительно продвинувших анализ когнитивных процессов, является исследование когнитивного вызванного потенциала (КВП), или Р300, в реализации которого у человека активное участие принимают височно-лимбические и стволово-ретикулярные структуры[27].

Отмечается отчетливая зависимость показателей Р300 от возраста. Эти изменения амплитудно-временных параметров КВП связывают с нормальным процессом старения, сопровождающимся уменьшением количества дендритных шипиков и снижением плотности синаптических контактов на уровне нейронов мозга.

Существенными преимуществами данной методики являются объективизация получаемых данных, а также возможность выявлять ранние КН. Данный метод полезен не только для диагностики КН, но и для проведения дифференциальной диагностики между КН, деменцией и функциональными расстройствами, в том числе депрессией [28, 29].

Нами проведено исследование с участием 372 пациентов (167 женщин и 205 мужчин, средний возраст которых составил 47,8+6,1 года). Всем пациентам выполняли нейропсихологическое тестирование, регистрировали КВП для оценки ментальных функций. Исследование показало, что у пациентов с АГ показатели Р300 ассоциируются с результатами нейропсихологического тестирования. Таким образом, изменение Р300 является объективным и ранним признаком КН у пациентов с АГ [30].

Комплексный подход к терапии КН у пациентов с АГ.

Развитию КН способствует не только увеличение АД, но и структурно-функциональные изменения в сосудах, которые ведут к снижению регионарного мозгового кровотока и провоцируют гипоксию головного мозга.

По-видимому, когда мы говорим об адекватной терапии у пациентов с АГ, необходим комплексный подход к лечению данной патологии с участием кардиологов, терапевтов и неврологов.

Протективные свойства антигипертензивных препаратов в отношении органов-мишеней уже в течение многих лет являются одним из критериев эффективной терапии АГ.

Несмотря на то что связь между инсультом, деменцией и АГ очевидна, вопрос о роли антигипертензивной терапии в профилактике деменции стал изучаться относительно недавно. Ряд авторов выявили, что у пациентов с АГ и сосудистой деменцией уровень САД в пределах 135-150 мм рт.ст.

приводит к улучшению или стабилизации показателей интеллектуальных функций, в то время как при более высоком уровне АД наблюдается ухудшение когнитивных функций. Даже незначительное снижение АД (менее 5 мм рт.ст. САД и менее 3 мм рт.ст.

диастолического — ДАД) улучшает результаты теста MMSE и может ослаблять механизмы, способствующие развитию болезни Альцгеймера. В настоящее время продолжаются исследования различных групп антигипертензивных препаратов с целью выявления дополнительного нейропротективного эффекта.

Известно, что классическая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) принимает участие в регуляции сосудистого тонуса и ангиотензина II (АТП). Несколько лет назад D.

Ganten's открыл независимую локальную РААС головного мозга, в состав которой входят ангиотензиноген, пептидазы и специфические протеиновые рецепторы, что обусловливает необходимость внесения изменений в стратегию терапии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вызывают дилатацию артерий мелкого и среднего калибра, в частности средней мозговой артерии, улучшают функцию эндотелия сосудов, уменьшают выраженность гипертрофии сосудистой стенки.

В ряде клинических исследований показано положительное воздействие на церебральное кровообращение ингибиторов АПФ у пациентов с АГ и значимыми стенозами внечерепных артерий.

В последние годы исследования в области профилактики деменции сфокусировались на различных представителях антагонистов рецепторов к АТП. Это, по-видимому, обусловлено тем, что АТП в центральной нервной системе напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани.

Имеется ряд данных о том, что у больных пожилого и старческого возраста с АГ лозартан не только достоверно в среднем на 25% снижает риск развития инсульта, но и улучшает познавательные функции.

В исследовании OSCAR терапия эпросартаном у пациентов с АГ старше 50 лет в течение 6 мес приводила к улучшению когнитивных функций на фоне статистически значимого снижения уровня САД [31].

Таблица. Целевые уровни АД

Рекомендация Класс Уровень доказательности
САД 160 мм рт.ст. рекомендовано САД между 150 и 140 мм рт.ст. I A
В группе пациентов моложе 80 лет с САД 160 мм рт.ст. рекомендовано снижать САД до 150-140мм рт.ст. при условии хорошей физической и ментальной переносимости I B
ДАД

Влияние статинов на когнитивные функции и нервную систему

Жалобы со стороны нервной системы являются вторыми по распространенности нежелательными явлениями на фоне терапии статинами. В 2012 году FDA добавила в инструкции по применению ко всем статинам когнитивный эффект. При этом однозначного вывода о когнитивных изменениях сделано не было (все исследования были обсервационными). 

В настоящем рандомизированном клиническом исследовании оценивали изменения вербальной и визуальной памяти при помощи нейропсихологического обследования и опросников для оценки когнитивных нарушений (CFQ).

Помимо этого, пациентам выполняли функциональную магнитно-резонансную томографию (МРТ) во время выполнения заданий на визуальную память и во время вербального теста Стернберга. Результаты исследования были представлены на конференции Американского колледжа кардиологии, проходившего в марте 2017 года. 

Методы

Пациенты 20 лет и старше были включены в исследование Statins On Skeletal Muscle Performance (STOMP). В исследовании оценивали побочные эффекты у 420 здоровых лиц, которым впервые назначали 80 мг аторвастатина или плацебо на 6 месяцев. 

Результаты

Отмечен минимальный эффект терапии по данным нейропсихологического тестирования. 

  • 35 участникам из группы статинотерапии и 42 индивидуумам из группы плацебо была выполнена функциональная магнитно-резонансная терапия. В задании, задействующим образную память оценивали изменения в парацентральной дольке и предклинье. Участники группы аторвастатина имели больший ответ, зависимый от уровня кислорода в крови (BOLD), по сравнению с контрольной группой во время терапии, однако после прекращения лечения ответ был ниже. Ни в одной из групп не было продемонстрировано значимых изменений ответа, зависимого от уровня кислорода между магнитно-резонансными топографиями. 
  • Участникам исследования была проведена проба Стернберга. У лиц, получавших аторвастатин, отмечалось уменьшение ответа BOLD во время лечения, но повышение ответа после прекращения терапии. В группе аторвастатина отмечалась тенденция к повышению ответа между МРТ, в контрольной группе таких изменений не выявлено. 
  • Не было найдено статистически значимых различий между группами по данным нейропсихологического тестирования (визуальная память, рабочая память, общая когнитивная функция, нейрональные нарушения, ручная ловкость).

Заключение

В исследовании не получено убедительных данных за вербальную дисфункцию и нарушение памяти у лиц, получавших аторвастатин. 

Источник: The Effect of High-Dose Atorvastatin on Neural Activity and Cognitive Function. ACC 2017.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector